【解惑】抗菌药物耐药因素有哪些？请大家指正

抗菌药物耐药因素有哪些？一直困惑着，根据道理，分析了一些，不知道有无道理，也不知道有无循证证据支持。细菌耐药现象在经验用药的选择时，对于疗效的预期有直接的影响，同时，细菌耐药现象也已经成为一大社会危害，将会导致严重的问题。造成细菌耐药因素很多，在很多资料中都有分析，但哪一个因素在哪一种情况下是主要的，有无证据？希望大家指教。下面是本人的初步分析：

1.        患者用药史：
现象一：经常不使用药物的人，在对症使用药物后疗效很好，经常使用药物的人疗效不好，而且容易出现反复发作，尤其是感染的病人。
现象二：据报道一北京患者，每日服用抗生素预防感染，导致产生超级耐药菌最终不治而亡。
现象三：老家一患者，因胃溃疡村医开具头孢拉定合并其它药物治疗，初始疗效尚可，后因频发及加重到两家县级医院就诊，均开具阿莫西林合并其它药物（基本与村医用药一致）无效，再回去使用头孢拉定及相应药物治疗显效。这一时期内如果患其它感染，使用青霉素类基本无效，使用头孢类之后就有效。在咨询过程中嘱其暂停使用头孢拉定及其它抗生素，改用中药治疗，坚持一年后再发生感染使用阿莫西林就重新起效。
分析：大多数感染性疾病的病原微生物都是条件致病菌，如葡萄球菌寄生于正常人的皮肤、呼吸道，链球菌寄生于呼吸道，肠球菌、肠杆菌、大肠埃希菌等寄生于人的肠道及泌尿道，白念珠菌寄生于人的口腔。一般情况下不会致病，但机体免疫力低下、外界因素致伤等情况下导致，病原微生物侵入人体后导致症状性疾病发生。真正的感染性疾病病原微生物仅有少数，如霍乱弧菌、淋病奈瑟菌、破伤风杆菌、鼠疫等。很多人如果平素体质较好，一般情况下又不使用抗菌药物，一旦发生感染，由于机体内病原体一般未接触过抗菌药物，没有产生耐药菌株，所以对一般的抗菌药物都敏感（在选用药物正确的情况下）。反之，如果平时经常使用抗菌药物，体内（尤其是呼吸道及消化道）的细菌产生的耐药菌株较多，一旦发生感染，这些条件致病性耐药菌株会成为优势菌造成感染，导致常规治疗失败。在停止使用抗菌药物一定时间后（条件允许的情况下），体内的耐药菌株逐渐减少成为非优势菌，再发生感染时用常规治疗将会有效。如老家的患者体内可能寄生大量产青霉素霉菌株甚止产β内酰胺酶菌株，致阿莫西林无效而对头孢拉定有效
以上分析是否正确？有无证据？一般在停止使用抗菌药物多长时间后可能会恢复体内细菌对药物的敏感性？
应用：1、在临床经验用药时如果有多种选择，窄谱抗菌药物是否应为首选？2、在从事药事活动中，对病人甚止部分基层医生的合理用药教育中提供有力的证据嘱其合理使用抗菌药物；3、在患者个体化用药教育中，如果身体条件允许，能暂停使用抗菌药物一段时间，对于患者本人将会获得很大益处、同时对控制整个社会的细菌耐药现象也将产生积极影响。
2.        不规范用药史：
问题：不规范用药对细菌耐药性的产生包括：一是不规范的疗程，二是不规范的用药方法。不规范的用药方法又包括：不规范的使用频次，不规范的使用量（主要是使用量过低），不规范的联合用药等。
分析：不规范的疗程对细菌耐药性的影响包括两方面：一是疗程过短，受感染细菌未彻底杀灭，因为接触使用的药物后对使用的药物产生耐药；二是疗程过长，虽然受感染细菌被彻底杀灭，不会产生耐药性，但身体内的正常寄生菌由于较长时间接触所使用的抗菌药物后会逐步产生耐药，当这些耐药寄生菌变为条件致病菌侵袭人体时，导致耐药菌感染。不规范的用药方法中，不规范的使用频次在基层医院的门诊及急诊较为常见，主要是大多数输液使用的抗菌药物都是一天一次，对于多数时间依赖型抗菌药物及部分浓度依赖型抗菌药物来说，一般半衰期都较短，即使一日使用量为规定一次使用量的四倍而一天只使用一次，对于半衰期为1小时的抗菌药物，维持治疗浓度的时间仅比使用一次正常剂量延长2小时，在一天中相当长时间内体内的血药浓度低于MIC，起不到杀菌作用，细菌长期处于这样的环境中，将会逐渐变异为耐药菌。同样，使用量过低也会导致细菌耐药。不规范的联合用药一是抗菌药物的联合用药，二是与其它药物的联合用药。抗菌药物联合用药，对于扩大抗菌谱及提高治愈率可能会有益（基层医院医生的类似想法较普遍），但是，对于人体内正常寄生菌可能会产生耐药，并有可能成为优势菌，当正常寄生菌变为条件致病菌引起人体感染（尤其是优势耐药菌）时，这些细菌就成为耐药菌。抗菌药物与其它药物的不合理联合用药主要是能加速所使用药物代谢或排泄以及破坏的药物的联合使用，如青霉素类与酸性药物、氧化剂、还原剂等联合使用可以破坏青霉素导致血药浓度降低，从而导致耐药菌的产生。
3.        感染源：
问题：社区获得性感染与医院获得性感染的细菌耐药程度不同？外源性感染耐药菌较多，内源性感染相对耐药菌少；非条件致病菌感染细菌耐药较多，条件致病菌感染细菌耐药较少；传染性疾病感染细菌耐药可能性大于非传染性疾病。
分析：医院获得性感染与医院院内细菌耐药菌株关系较大，与患者个体状况关系较小，而且医院内耐药菌株较社区耐药菌株多。外源性感染受细菌来源耐药菌多少有关，内源性感染与仅与个人体内耐药菌株有关；非条件致病菌外来因素感染居多，而条件致病菌在体内长期存在，即使有外来耐药条件致病菌感染也不一定是优势菌，所以非条件致病菌引起的感染比条件致病菌引起的感染耐药机会更大。传染性疾病都是外源性感染，直接受传染病菌的耐药性影响（少部分可能会在个体体内变异为耐药菌）。在今年卫生部办公厅《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（卫办医政发〔2009〕38号）与去年45号文相比，喹诺酮类药物在社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染已由严格限制使用变为可以经验用药，而医院获得性感染仍未放宽，是否说明了社区获得性感染对喹诺酮类药物敏感性比医院获得性感染敏感性高？
以上分析是否有道理？有无循证证据？
应用：在各种感染疾病的治疗中，分清感染源后，对于经验用药的选择是选用广谱还是选用窄谱抗菌药的疗效有直接意义。但是，有一个矛盾的现实：选用窄谱抗菌药对病人个体可能会无效导致病人的不信任，而选用广谱抗菌药对治疗疾病更有效，但是对社会及对病人个体的长远影响却是负面的，这一矛盾如何解决？
4.        首发感染部位：
问题：首发感染部位为呼吸系统耐药菌较多，首发感染部位为消化系统次之，首发感染部位为泌尿系统耐药菌相对较少？
原因分析：首发感染部位为呼吸系统时，通过空气传播耐药菌株的机会较多，而且主要是外源性的；首发感染部位为消化系统者，外源性感染主要是食物污染所致，发生机率相对较小，内源性主要是消化道内的条件致病菌，细菌是否耐药，主要与患者个体有关（如用药史、体质等）；泌尿系统感染外源性因素较少（如公用澡堂、卫生间，以及院内获得性感染，包括器械检查等等），内源性感染较多，而且多为条件致病菌，因此泌尿系统感染中耐药菌相对较少。
5.        二重感染：
问题：二重感染新感染的细菌是否容易产生耐药性？
分析：在种种原因所致的抗感染治疗无效或大量使用抗菌药物时，体内的菌群失调导致二重感染，造成新的细菌感染（条件致病菌），由于这些细菌已经接触了抗菌药物，有可能会发生变异而导致新感染的细菌产生耐药性。
6.        其它因素：
如患者体质、继发感染等对细菌耐药性是否有影响？

是否考虑医院感染？耐药菌的传播和变异？

感染源中医院获得性感染就是医院内感染
观点中主要考虑个体化耐药问题，不涉及传播与变异