人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识

人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识

【主题词】人表皮生长因子受体2；乳腺肿瘤；治疗

【Subject words】Her-2；Breast neoplasms；Therapy

肿瘤分子靶向治疗是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点，最大程度杀死肿瘤细胞，而对正常细胞杀伤较小的治疗模式。人表皮生长因子受体2（Her-2）是乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标。第一个靶向Her-2的人源化单克隆抗体-曲妥珠单抗的问世，改变了Her-2阳性乳腺癌患者的预后，影响了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重大突破。2007年，拉帕替尼治疗晚期乳腺癌的适应证在欧美国家获得批准，尽管目前在中国尚未上市，但其临床试验也在我国部分医院进行。为了更好地推广Her-2的规范检测手段，准确地评估患者预后，更大程度地发挥Her-2靶向治疗药物的疗效，减少治疗盲目性，使更多的患者获益，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员根据现有国内外研究结果讨论后。达成以下共识。

一、Her-2的检测和结果判定

Her-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向Her-2药物的预测指标。靶向Her-2药物治疗的适应证是Her-2阳性乳腺癌。Her-2阳性的定义可以是标准免疫组化（+++）或原位荧光杂交法（FISH）阳性。如果免疫组化检测显示Her-2（+++），可以直接判断为Her-2阳性；如果免疫组化检测显示Her-2（++），应该再进行FISH检测加以明确。如果免疫组化检测显示Her-2（+）或Her-2（-），则判断为Her-2阴性。Her-2阳性判断也可以通过FISH进行检测。在合格实验室进行的FISH检测中，如果Her-2与CEPl7的比值>2.2则可判断为Her-2阳性；如果比值＜1.8则为Her-2阴性；如果比值为1.8～2.2，则应该结合免疫组化结果进行判断。如果患者病情发展不符合Her-2阴性患者的特点，临床认为有可能为Her-2阳性，或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会，建议进行Her-2的重新检测，可以用原发肿瘤标本，但更提倡用复发病灶再活检，检测方法可以用免疫组化或FISH。

二、Her-2阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则

1.治疗总则：
对于Her-2阳性晚期复发转移性乳腺癌，首选含曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者激素受体状况以及既往（新）辅助治疗的用药情况，选择治疗方案，使患者最大程度的获益。曲妥珠单抗单药治疗Her-2阳性转移性乳腺癌有一定的疗效，但更多的临床研究结果显示，曲妥珠单抗与化疗药物联合效果更好。Simon等应用曲妥珠单抗联合紫杉醇（TAX）以及Marty等应用曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（DOC）的两项Ⅲ期临床研究结果，奠定了曲妥珠单抗联合紫杉类药物-线治疗Her-2阳性晚期乳腺癌的地位。因此，对于蒽环类化疗失败的Her-2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合TAX或DOC，可以作为首选的一线治疗方案。对于紫杉类治疗失败的Her-2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。有研究结果显示，曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗Her-2、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）均阳性的晚期乳腺癌，患者的无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药。因此，对于Her-2和激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗。

2.曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展的治疗策略：

（1）继续使用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物。如果使用传统细胞毒药物治疗，出现疾病进展则需要更换治疗方案。但由于曲妥珠单抗有着不同的作用机制，患者曾经治疗有效而其后出现疾病进展时，并不一定需要停药。临床前的研究显示，持续应用曲妥珠单抗抑制Her-2表达，有助于控制乳腺癌细胞生长；而停止曲妥珠单抗治疗，肿瘤生长加快。Hermine研究显示，使用曲妥珠单抗一线治疗后出现疾病进展，继续使用曲妥珠单抗较停止使用曲妥珠单抗的治疗疗效更好。在GBG26／BIG03-05随机临床试验中，为观察曲妥珠单抗治疗疾病进展转移性Her-2阳性乳腺癌的疗效，将患者随机分为单用卡培他滨组和卡培他滨联合曲妥珠单抗组，结果显示，疾病进展后继续使用曲妥珠单抗的患者仍能取得更长的无疾病进展时间。因此，对于曲妥珠单抗联合化疗治疗后疾病进展的Her-2阳性乳腺癌患者，可继续使用曲妥珠单抗治疗。但需换用其他联合化疗方案。

（2）拉帕替尼联合卡培他滨的临床研究证明，与单用卡培他滨相比，拉帕替尼联合卡培他滨能使曲妥珠单抗治疗失败乳腺癌患者的疾病进展时间延长。因此，对于曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展的Her-2阳性乳腺癌患者，也可以择拉帕替尼联合卡培他滨方案。

（3）还可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的非细胞毒药物的方案。

三、Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则

临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低患者的复发率和死亡率。因此，美国综合癌症网（NCCN）和中国国家综合癌症网（eNCCN）乳腺癌临床实践指南中都将曲妥珠单抗辅助治疗列入其中。

1.Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗用药推荐：
（1）AC-TH方案：阿霉素（ADM）或表阿霉素（EPI）联合环磷酰胺（CTX），第1天，每21d为1个周期，连续4个周期；然后TAX或DOC4个周期，同时曲妥珠单抗2mg/kg周疗（首次剂量为4mg／kg，或6mg／kg，3周1次（首次剂量为8mg／kg）。治疗时间为1年。
（2）不适合蒽环药物的患者可以用TCH方案：DOC 75mg／m2，卡铂AUC为6。每21d为1个周期，共6个周期，同时曲妥珠单抗周疗；化疗结束后，曲妥珠单抗6mg／kg，3周1次，治疗时间为1年。
（3）标准化疗后单用曲妥珠单抗6mg／kg（首次剂量为8mg／kg），3周1次，治疗时间为1年。
（4）HERA研究中对患者随访4年的结果显示，对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的Her-2阳性乳腺癌患者，延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗也可以获益。因此，对于辅助化疗已经结束，但仍处于无病状态的患者可以使用曲妥珠单抗治疗1年。

2.Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗的用药周期：

目前认为，Her-2阳性乳腺癌采用曲妥珠单抗辅助治疗，合适的用药周期为1年，因为FinHer研究最新随访结果并没有证明，短程的9周曲妥珠单抗治疗能改善患者预后，因此，目前并不推荐曲妥珠单抗辅助治疗9周方案。同样，至今尚无证据表明曲妥珠单抗2年辅助治疗的效果更好。

3.曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性：

曲妥珠单抗联合化疗药物可能增加患者的心肌损害，严重者会发生心力衰竭。尽管NSABPB-31、N9831和HERA3项试验中，患者心脏毒性事件的发生率并不高，并且可以恢复，但是这3项临床研究入选的患者是化疗后经过心脏功能安全筛选的。我们建议，在对患者的既往史、体格检查、心电图和超声心动图左室射血分数（LVEF）基线进行评估后，才能应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测1次心功能。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应提高至每6～8周1次。出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF：

（1）LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%；

（2）LVEF低于该检测中心正常范围，并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%。但如果4-8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥殊单抗。如LVEF持续下降＞8周，或因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗3次以上者，应永久停止使用曲妥殊单抗。

四、Her-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗

临床试验研究证明，术前新辅助治疗获得病理学完全缓解（pCR）者的无病生存时间（DFS）和总生存时间（OS）均优于同样治疗未达到pCR者。Her-2阳性患者采用曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗，与单用化疗者比较，可显著提高pCR率。Buzdar新辅助治疗试验中，曲妥珠单抗联合TAX序贯CEF方案[CTX+EPI+5-氟尿嘧啶（5-Fu）]化疗的pCR率高达65.2%，显著高于单纯化疗组的pCR率（26.3%，P=0.016）。NOAH研究结果显示，对于Her-2阳性局部晚期乳腺癌患者，采用曲妥珠单抗联合AT方案（ADM+TAX）序贯TAX序贯CMF方案（CTX+甲氨蝶呤+5-Fu），与同方案化疗相比，能显著提高pCR率（P=0.002）。但由于目前有关新辅助治疗的报道较少，临床应用时应慎重选择方案，并应注意治疗的科学性和伦理性。要注意短期的曲妥珠单抗联合化疗可能会获得更高的pCR率，但并不一定获得更长的DFS和OS。
因此，曲妥珠单抗联合化疗不能代替后续长期的辅助治疗。我们认为，对于Her-2阳性乳腺癌患者，如果术前新辅助治疗中已用曲妥珠单抗，术后辅助治疗仍可继续使用，治疗总疗程为1年；如果术前新辅助治疗未用曲妥珠单抗，术后辅助治疗也可使用曲妥珠单抗。现代乳腺癌的诊断和分类，应该是在标准的传统病理组织学基础上进行更好的免疫组化诊断和更新的分子病理诊断。乳腺癌科学合理的综合治疗不仅依赖于病理科、影像科和临床相关学科的合作，还需要我们在国内外治疗指南和临床诊疗专家共识的基础上，规范预后指标和预测指标的检测，合理治疗，以提高患者的生活质量和生存率。

非常非常感谢

非常感谢，今天跟专家查房刚好提到这个药，学习了

1. 这东西很贵，要避免过度使用。
2.这东西心脏毒性比较大，要谨慎。
3. 这个共识漏了一句话。对于淋巴结阴性的小于1cm的肿瘤，没有使用赫赛汀的证据。