治疗耐万古霉素菌株药物研究进展

治疗耐万古霉素菌株药物研究进展
苏州中化药品工业有限公司      
1.万古霉素的应用现状
    万古霉素（Vancomycin）属于多肽类抗生素。来自东方链霉菌（Streptomyces Orientalis）或土壤丝菌属（Amycolatopsis Orientalis）的糖肽类抗生素。50年代末，该药以其对耐青霉素葡萄球菌的良效而问世，成为当时抗G+菌，如金黄色葡萄球菌，化脓性链球菌、肺炎链球菌等强力的“王牌”抗生素。其后，由于发现其毒性较大，加之到60年代毒性较小的抗葡萄球菌半合成青霉素和头孢菌素相继上市，以及当时的耐药问题还不是十分尖锐，使其应用受到了限制。近年来，由于耐甲氧西林金葡菌（MRSA），耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）的感染增多，又发现难辨梭菌（CD）是酿成抗生素相关性的伪膜性肠炎的主要原因，使得万古霉素的应用日渐增多,[1]在临床上又重新确立了特殊地位,九十年代以来一直被国际抗生素专家誉为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”。
    从部分文献的结果及目前临床耐药菌株的分布情况看，万古霉素是MRSA及MRSE感染所致疾病的首选药物，对于由CD引起的相关性腹泻或伪膜性肠炎,万古霉素的治疗也是相当肯定的，特别是危重病人；另外，罕见的抗青霉素G肺炎球菌性感染以及抗青霉素棒状杆菌JK菌株所致的严重感染，亦以万古霉素为上品。[2]
由于万古霉素对多种耐药细菌引起的疾病疗效好，所以其近10年来市场销量逐年上升。前几年万古霉素国际市场年增长率一直保持在3-4%，近2年已上升至5-6%，据抗生素专家估计，九十年代中万古霉素的全球总产量平均为每年20-25吨，1999年已上升为30吨。  
2.万古霉素耐药菌的研究现状。
    到目前为止，发现耐万古霉素的菌株有两类：其一，耐万古霉素的MRSA菌株；其二、耐万古霉素的肠球菌菌株。
2.1耐万古霉素的MRSA的流行情况
    虽然万古霉素对MRSA是最敏感的药物，但由于万古霉素在人类中及其它糖肽类抗生素在动物中的广泛应用，导致了耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现。体外试验已经证明：对万古霉素的高度耐药性可由屎肠球菌迅速向金葡萄转移，而且于1996年，日本天堂大学的平松等首次从一名4月男婴外科手术感染的分泌物中分离到对万古霉素敏感度降低的MRSA，定名为Mu50。针对这种情况，美国疾病控制与预防中心（CDC）发表预测：尽管菌株并非完全耐药，但最终有可能导致耐药而使目前常用的抗生素包括万古霉素无法治愈许多感染症[1]。美国AJHP最近亦报道了两个对万古霉素敏感性降低的感染病例。这两例有着完全不同于以往分离出的MRSA抗生素敏感模式，其在使用万古霉素的情况下，正从头发展，最终会发展为完全耐药[1]，我国北京1995-1996年2年提供的数据及1998年上海提供的数据表明：未发现有耐万古霉素的MRSA,[5][6] 上海医科大学抗生素研究所张婴元教授也证实:国内尚未发现耐万古霉素的MRSA。但最近新加坡联合早报电子版有消息说，香港最近发现了对万古霉素产生抵抗力的MRSA，新加坡中央医院病理学顾问林美玲说：MRSA对万古霉素的耐药是迟早的问题，一旦产生耐药，那将是很严重的事。
2.2耐万古霉素的MRSA的作用机制
    万古霉素可专一性地与细菌细胞内壁上的靶位相结合，干扰细胞壁肽聚糖的合成而致细菌死亡。而耐万古霉素的MRSA不具万古霉素耐药基因Van A或Van B，推测该菌株的耐药机制可能在于其内在的细胞壁合成亢进，研究发现：该菌株的细胞壁比同类菌株厚1倍，青霉素结合蛋白（PBPS）较正常高3倍，胞间质前体产量也增加3倍，这三个特点造成该菌株对万古霉素的耐受力增加[4]。
2.3耐万古霉素肠球菌（VRE）的流行情况：
    1991年，美国医院感染监测系统报告：1986年至1989年肠球菌感染为院内感染的第四大常见病。在过去的十五至二十年内，以往在临床上较粪肠球菌（E faecalis）少见的而今数量大增的屎肠球菌（E faecium），成为氨苄西林和其它青霉素类的耐药菌，而且对氨基糖类药物高度耐药，1988年首次报道VRE引起爆发感染，且不久证实其机制为质粒介导。从1988年至今，VRE已日益严重地危及人类健康，特别是在美国1993年肠球菌感染率占8%，且约14%发生在抢救监护病房；虽然在欧洲比较少见（0.7-1%），但已经报道VRE曾引起几次大流行，而且，几例报告表明VRE已传播至社区，且可能已成为门诊病人的部分肠道菌丛[7]。
    肠球菌对万古霉素耐药初见于1988年，国家医院感染监测系统报告：肠球菌对万古霉素的耐药率在美国已从1989年的0.8%增加到1993年13.3%[8]，据《中国医学论坛报》近期报道：VRE在美国的检出率为17%；国家医院感染监测系统还报道，国内肠球菌对万古霉素的耐药率由1989的0.3%，增加到1993年的7.9%。北京、上海等地1995、1996、1998年报道VRE检出等大约在5%左右，而1996年中国医学科学院等单位提供1989-1994年北京地区肠球菌对万古霉素的耐药率为19.4%[5]。该数值远远高于以往国内报道及国外报道。但总的看来，国内检出的耐药率较国外低，可能是因为：①国内万古霉素使用量小。在医院未普及应用。②常用的自动化仪器和纸片法试验会漏检一些低水平耐药菌株。研究表明：肠球菌可以引起不同部位的感染，以泌尿系感染率最高（42.3%），其次为外科手术伤口感染（15.3%），下呼吸道感染（9%），而Hirose报道外科伤口感染占第一位（15%），泌尿系感染第二位（13%），败血症第三位（9%）。有所不同。
2.4耐万古霉素的肠球菌的作用机制
    肠球菌对万古霉素的耐药性由Van A、Van B、Van C、Van D四种耐药基因决定，Van D一般方法不易检测，以Van A  Van B  为主要。Van A位于染色质上，Van B  Van C由质粒携带。Van A和Van B菌株的耐药程度高，Van C为低水平耐药，各种肠球菌的万古霉素耐药特点见表3。
表3   各种肠球菌的万古霉素耐药特点
菌种         基因型         MIC范围（ug/ml）
粪肠球菌         Van A         512
屎肠球菌         Van A         256-1024
粪肠球菌         Van B         32-1024
屎肠球菌         Van B         16-256
粪肠球菌                   1-2
屎肠球菌                   ≤0.5-1
母鸡肠球菌         Van C1         4-8
酪黄肠球菌         Van C2         4
    万古霉素为高分子量的糖肽类化合物，通过干扰肽聚糖合成的前体物质五肽链上C未端D-Ala-D-Ala的顺序而抑制G+菌细胞壁的合成。糖肽类药物的耐药性与定居在转移子上的一套基因有关，两种主要的对该类药物产生耐药性的显性基因为Van A 、Van B。广泛流行的Van A显型，已对万古霉素（MIC为64-1000mg/L）产生高度耐药性，而Van B显型对万古霉素耐药性的水平差异很大（MIC为4-1024mg/L），Van A  Van B两种显性共同亦参与耐药性的形成，它们使肠球菌对糖肽类药物的亲和力比较低，因此细菌细胞壁的合成不再被此类抗生素所抑制[7]。
    另有个别需万古霉素才生长的肠球菌。Fraimow等1994年报道了一株这样的菌株，该菌株从长期使用万古霉素治疗的泌尿系统感染患者的尿液中分离出来。
3.对于耐万古霉素株的对策。
    广谱抗生素在治疗复杂性混合感染中发挥了重大作用，但在多数情况下，由于其对非致病菌不加区别地加以杀伤，致使细菌为了适应环境而产生耐药性并迅速蔓延，特别是耐万古霉素的MRSA及VRE的出现，此类感染已成为临床上非常棘手的问题，为此，不少专家呼呈不要滥用抗生素，如果必须使用抗生素，就使用窄谱抗生素。目前的对策主要是将万古霉素与氨基糖类药物联合应用，其次是使用壁霉素等替代。目前不少公司已开始积极研制开发对付耐万古霉素的菌株的窄谱抗生素，主要有：
3.1恶唑烷酮类（Oxazocidiones）
    由法玛西亚.普强公司研制的利奈唑烷（Linezolid，或称Zyvox）属于此类。于1999年底在美国和英国提交，于2000年4月18日被美国政府批准。该药比其它产品在蛋白质合成的较早阶段起作用，具有较少的交叉抵抗力，它可作为较多需要的产品，特别是用于对付难以治疗的G+感染，对G-菌无抗菌作用。从台大及台北荣总医院所进行的Linezolid临床试验显示，对G+菌杀菌效果颇佳，效果较万古霉素好，瑞典和美国的P&U联合药物集团也在加紧研制该药，台湾“卫生署”表示，将会快速审查该药，预计明年就可上市。
3.2链阳菌素类
    由罗纳普朗克公司（Rhone-Poulenc  Rorer）开发的Synercid属于此类，该药已经获美国FDA批准，用于治疗万古霉素耐药性粪肠球菌（VREF）引起的菌血症，以及甲氧西林敏感性金黄色酿脓葡萄球菌（MSSA）或酿脓链球菌引起的皮肤和皮肤结构感染。
    该药于98年11月初上市，美国是继英国之后的第二个市场，2000年一季度可望在更多的欧洲国家上市。在美国，每瓶500mg售价85美元，而在英国500mg瓶装售价为58美元，Synercid的详细资料如下：
    有效成份 ：      达福普汀（dalfopristin），喹努普丁（quinupristin）
    剂型：   复方冻干粉针剂
    作用：
    本剂为半合成链阳性菌素复方制剂，适用于由多重耐药的革兰阳性菌引起的严重感染，尤其是医院内获得性感染。本剂含有两个普那霉素（pristinamycin）的半合成衍生物达福普汀与喹努普丁，可与细菌70s核糖体的50s亚基不可逆地结合，从而抑制细菌蛋白质的合成。达福普汀与细菌核糖体结合后引起核糖体构象改变，使喹努普丁与细菌核糖体的亲和力提高。与达福普汀和喹努普丁单独作用时具有的抑菌作用相比，本剂的杀菌性更能体现出药物的协同作用。
    本剂中喹努普丁和达福普汀的血浆半减期分别为3和1小时；血浆Cmax分别为2.56和6.91mg/ml；血浆AUC分别为3.92和43.5mg/ml。两者体内清除率大体相同，表观组织浓度则完全一致，本剂主要经由粪便排泄。
    临床评价
    在欧洲进行的Ⅲ期临床研究表明，443例皮肤及软组织感染病人，使用本品7.5mg/kg静脉注射4次，治愈率为71.2%，对金黄色酿脓葡萄球菌的根除率为66.7%。而头孢唑啉及万古霉素对照组的细菌根除率分别为72.5%和75%。298例医院内获得性肺炎病人静脉注射本剂7.5mg/kg，静脉注射4次，治愈率56.3%，万古霉素对照组为58.3%。在欧洲，以色列和美国，针对严重革兰阳性菌感染且使用其它抗菌素治疗无效的690例病人的研究表明，使用本剂7.5mg/kg静脉注射4次治愈率为75%，对401例万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌感染病人，使用本剂7.5mg/kg静脉注射4次，治愈率为65.8%。与对照头孢三嗪相仿。
    适应证：
    本剂适用于革兰阳性菌引起的且使用其它药物治疗无效的皮肤及软组织感染，医院内获得性肺炎及粪肠球菌引起的感染。
    不良反应：      常见的不良反应有注射部位不适，烦燥，头痛，关节疼痛及肌痛。
    注意事项：      肝肾功能不全病人及孕妇禁用本剂。
    用法与用量：    剂量为7.5mg/kg，以5%葡萄糖注射液输注，时间在60分钟以上。
    规格与包装：    注射剂，每瓶含主药500mg。
3.3脂肽类抗生素
    由美国礼来及Cubist公司开发的Daptomycin属于此类。Cubist公司在第39届抗微生物剂和化疗跨学科会议上发表了正在进行的脂肽类抗生素daptomycinⅡ期安全性资料，该公司希望2001年早些时候在美国提出新药申请，FDA已同意daptomycin将按快通道程序审批。如果一切按计划进行，则该药将于2001年下半年上市。Ⅱ期安全性资料证明：同高剂量Datomycin（6mg /kg bid）治疗的病人在不良事件方面与用万古霉素治疗者相比无差别，目前在进行治疗皮肤和软组织结构感染的两项Ⅲ期研究。第三项包括菌血症病人的关键性实验预期2000年第一季度开始。Cubist公司还在开发datomycin的类似物。Datomycin将被定位于严重G+菌感染的治疗并将优先在耐药微生物的紧急情况下使用，该药还证明对耐药菌包括万古霉素耐药肠球菌有明显活性。
3.4酮大环内酯类（Ketolide）
    系红霉素A之衍生物，由HMR公司开发的Telithromycin（HMR3647）以及亚培药厂开发的ABT773属于此类，该药的具体材料不详。
4.治疗耐万古霉素菌株药物的市场态势分析
从以上资料可以看出：从1989年以来，对万古霉素产生耐药的菌株大致有二类：耐万古霉素的（MRSA）菌株，耐万古霉素的肠球菌（VRE）菌株。自从1996年日本发现对万古霉素敏感度下降的MRSA菌株以来，美国、香港等地也陆续发现，专家提醒：MRSA菌株对万古霉素产生耐药是迟早的问题。从1988年-1993年，肠球菌在国外对万古霉素的耐药率从0.8%激增至13.3%。近期耐药率为17%，国内也由1989年的0.3%增至1993年的7.9%，大致在5%左右，但1994年北京地区肠球菌对万古霉素耐药率达到了19.4%，远高于国内及美国既往报道的数据。事实说明：万古霉素作为人类抗生素的最后一道防线已经开始崩溃，研制新一代抗生素，特别是对抗耐万古霉素菌株的窄谱抗生素迫在眉睫，可以预测：在不远的将来，亟需新的抗生素替代或填补万古霉素的抗菌真空。1993年全球万古霉素的总产量达30吨的事实说明，新的抗生素市场蕴含着一定潜力。世界著名的药品生产商如：礼来、强生、P&U公司等都在加紧研发或已经上市。

好东东啊 谢谢楼主分享！

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