冠心病的发病机制与临床

冠心病的发病机制与临床

转自：山东大学齐鲁医院 张梅

写在课前的话
    冠状动脉粥样硬化性心脏病，即冠状动脉粥样硬化病变使管腔狭窄或者阻塞，导致了心肌缺血和缺氧而引起的冠心病；冠状动脉功能性改变，指冠状动脉痉挛引起的心肌缺血、缺氧。冠状动脉粥样硬化性心脏病和冠状动脉功能性改变，可以共同导致冠心病，那么，哪些因素影响着冠心病的发病，同时，冠心病又到底有怎样的发病机制呢？

    研究表明，冠心病的主要危险因素主要包括以下情况：一. 胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的升高；二. 吸烟；三. 高血压，即血压升高大于140/90 mmHg以上；四. 糖尿病；五.高密度脂蛋白胆固醇的降低（小于40mg/dl）；六. 早发冠心病家族史，即男性直系亲属小于55岁发病，女性的直系亲属小于65岁发病；七. 患者年龄，男性大于45岁，女性大于55岁；八. 腹型肥胖，在我国，腹型肥胖为男性腰围大于85厘米，女性腰围大于80厘米，或者根据体重指数大于28公斤每平方米。
    据统计，我国高血压的患病率达18.8%，总人数大于2亿以上；糖尿病患病率为2.6%，糖耐量异常者也已达1.9%；同时，中国有超过2亿的人群为超重或肥胖者；高胆固醇血症患病率达2.9%，高甘油三酯以及低高密度脂蛋白患者超过了1.6亿人次；我国吸烟人数高达3.5亿。这些数据表明，在中国，以上危险因素的普遍存在问题是相当严峻的。
    早期研究已经确证，高血压可以增加心血管疾病的风险，在高血压的人群中，无论男女，冠心病、中风、外周动脉疾病以及心率衰竭等疾病的发生率要远远要高于非高血压人群。已经证实，收缩压每升高20mmHg，舒张压每升高10mmHg，心血管疾病死亡风险将增加一倍，在血压明显增高的时候，心血管病死亡的风险显著增加。
    血脂异常中，胆固醇水平的升高是非常重要的，胆固醇水平每增高1%，冠心病的发病风险增加2%。
    在我国，吸烟人群数量较大，其中年轻人及儿童吸烟的问题尤其应该引起我们的关注，对于一个发展中国家来说，吸烟这一危险因素的危害非常大，控烟能够带来很高的经济健康效价比，可以解决人群的一个健康问题。
    随着生活水平的提高，儿童肥胖成为全球问题，目前在发展中国家，肥胖也成为一个亟待解决的重要问题，基于肥胖与代谢、肥胖与糖尿病的关系，肥胖成为导致了心血管疾病事风险增加的重要因素。
    正常的动脉内膜为完整的单层内皮，在动脉硬化的早期阶段，首先出现内皮功能不全，导致低密度脂蛋白胆固醇进入到动脉壁，发生氧化反应。在内皮功能不全的过程中，产生了许多黏附分子，可以使单核细胞通过内皮进入到内皮下，吞噬已经氧化的低密度脂蛋白，形成泡沫细胞，同时，脂质浸润，炎症因子的反应，平滑肌细胞的增殖和迁移，引起了内膜的增厚。在内膜增厚过程中所形成的泡沫细胞则可能形成脂质的一个核心。同时，平滑肌细胞和纤维组织的减少，容易在外力以及内因相互作用下引起斑块的破裂；斑块破裂物质漏入血管腔，引起血栓的形成，最后导致急性血管病的事件，由此说明动脉粥样硬化的发展是一个持续不断的过程。动脉粥样硬化是全身动脉系统疾病，这一过程不单纯体现在某一个血管。当其表现在重要器官时，更容易引起我们的关注，如冠心病、中风，以及动脉粥样硬化所引起的一些并发症。但其实它是各个动脉都可以引起的一种病理反应。图1为关于动脉粥样硬化发生发展过程的模拟图。

    针对动脉粥样硬化病变的形成过程，目前病理学规定了它的分型，通常Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型属于粥样硬化的前期病变，往往这些病变不导致临床症状。在早期，平滑肌往往有适应性内膜增厚和中膜平滑肌的迁移；在Ⅱ型的病变中，可以形成小的泡沫细胞；到Ⅲ型病变，细胞外可以形成小的脂池核心；在Ⅳ型病变，则可以形成一个大的脂质核，形成粥样硬化病变，这时，往往纤维组织比较少；V型病变中，有明显的纤维帽形成，可以有根据病变特性的不同，分为纤维粥样硬化性病变，钙化性病变，或者脂质性病变为主的斑块类型；VI型病变是一个复杂的病变，动脉粥样硬化斑块可以发生破裂或者糜烂，也可以发生斑块内出血，在这种情况下可以导致急性冠脉综合症的发生。所以说从Ⅳ型病变到VI型病变往往处于一个临床阶段的动脉粥样硬化病变，可以有不同的临床的表现，或者是采用一些特殊的检查手段对斑块进行识别。

   关于动脉粥样硬化的发病学说非常多，从1841年开始，有血栓形成学说；1856年有炎症学说；1863年，出现了脂质浸润学说；1973年，又相继提出了氧化学说、单克隆学说、同型半胱氨酸学说；1976年，提出了损伤反应学说；1986年，出现了剪切力精氨酸的学说；2001年有精氨酸学说。由如此多学说可见，动脉粥样硬化的发病机制非常复杂。而目前我们认为较主要的学说有血栓形成炎症学说，脂质浸润学说，氧化学说，损伤反应学说等，这几个方面的学说获得了大家较多的关注，是目前研究比较多的方面。
    动脉粥样硬化脂源性学说，是1863年由德国的病理学家提出。他指出，动脉粥样硬化病变，主要与脂质代谢失常密切相关，它的本质是动脉壁对血脂增高的一种反应。
    但是这一学说不能完全解释所有动脉粥样硬化的问题，因为在体外实验中，我们即使将单核-巨噬细胞和平滑肌细胞，与浓度非常高的低密度脂蛋白共同培养以后,也不能导致胆固醇在细胞内的聚积。
流行病学结果也显示，动脉粥样硬化与高胆固醇血症之间，是一种非线性的关系，动脉粥样硬化患者中，合并高胆固醇血症的病人不到60%，也就是说还有40%的病人血脂是完全正常的。流行病学证据不能完全把动脉粥样硬化的病变，与血脂的胆固醇的增高联合起来。
    另外，从病理生理发生机制来看，细胞的低密度脂蛋白受体是受细胞内胆固醇含量的负反馈调节的。当细胞内胆固醇的含量饱和时,就会反馈性的调节细胞表面的低密度脂蛋白受体的数量，使其功能下调，而不会导致胆固醇在巨噬细胞内的堆积。因此并没有办法完全解释胆固醇积聚这一学说。
    动脉粥样硬化的炎症学说，认为动脉粥样硬化病变是动脉内膜的炎症反应。1999年，Ross就炎症在动脉粥样硬化当中的作用，做了综合的一个论述。炎症反应学说成为了目前大家研究的比较多的一个方面。
从动脉粥样硬化的病理学核心来看，它符合炎症的病理学特征。在动脉粥样硬化斑块中，发现了组织细胞的变性、坏死；发现有单核细胞和淋巴细胞的渗出；以及平滑肌细胞的纤维性增殖。这些与炎症的基本病理变化，像变质、渗出、增生是相同的。所以说动脉粥样硬化从病理学上符合炎症的特征

    动脉粥样硬化发生过程中，无论是脂质学说还是炎症学说，内皮损伤都是它的一个始动的因素。当内皮完整的时候，无论脂质还是炎症细胞，都很难通过内皮进入到内皮下，只有当内皮功能不全，内皮的通透性增加，内皮的扩张能力下降，并且这个单细胞不能修复内皮的时候，产生了黏附分子，这些黏附分子，使血液当中的这些炎症细胞，特别是单核细胞，可以进入到内皮下，同时使内皮的通透性增强，使低密脂蛋白胆固醇进入到内皮下。所以说内皮损伤是一个重要的环节。
    因此目前认为，在动脉粥样硬化的发生过程中，任何一个单一因素，都不能够导致动脉粥样硬化，由于危险因素引起的内皮功能的异常，在内皮功能异常的情况下，导致了炎症和脂质之间的相互反应，进而引起了动脉粥样硬化。
    当然，在这一过程中，单纯的脂质异常，血脂低密度脂蛋白进入到内皮下，也不容易引起动脉硬化，低密度脂蛋白胆固醇氧化以后，才能被巨噬细胞所吞噬，所以，这个炎症介质可以促进低密度脂蛋白的氧化，氧化后的低密度脂蛋白在内皮下，又可以进一步加重炎症反应，所以炎症和氧化应激是相互作用相互放大的。
    因此目前认为，在动脉粥样硬化的发生过程中，任何一个单一因素，都不能够导致动脉粥样硬化，由于危险因素引起的内皮功能的异常，在内皮功能异常的情况下，导致了炎症和脂质之间的相互反应，进而引起了动脉粥样硬化。
    目前动脉粥样硬化斑块，可以分为稳定斑块、不稳定斑块，以及破裂斑块。而这些斑块的临床意义是非常重要的。对于一个稳定斑块来讲，斑块可以逐渐增生，变大，最后导致管腔缩小，引起心肌缺血缺氧。稳定性心绞痛的病人，往往是由于斑块的逐渐增大，继而引起管腔缩小而引起的心肌缺血，病人活动时，心肌耗氧量增加，冠状动脉相应的供氧不足，而引起心肌缺血缺氧。不稳定斑块是容易破裂的斑块，所以说这一病变是一个活动性的病变，炎症反应，或者是氧化应激反应比较明显时，有可能发生破裂，导致急性冠脉综合症，破裂斑块往往是说斑块已经发生破裂，形成血小板血栓，根据血栓形成的大小不同，对于管腔的的影响不同。可以不完全堵塞血管而引起心肌的缺血缺氧，临床表现为心绞痛，也可以引起完全的堵塞，造成心肌供氧的中断，引起心肌梗死。因此说，这些不同类型的斑块，有着不同的临床意义。

     根据尸检发现，急性心肌梗死病人在发病前，冠状动脉直径狭窄的百分比大于５0%多的人群是小于50%的，所以说大于50%以上的人群，其冠脉狭窄程度小于50%。因此，冠脉狭窄小于５０％是引起心肌梗死的主要的病变。这主要是因为在动脉粥样硬化斑块的形成早期，往往以脂质性病变较多，脂质性病变的特点就是纤维帽比较薄，脂质核心比较大，所以这一种病变即是通常讲的所谓薄皮大馅儿饺子，这种病变在外力的作用和炎症因子的刺激下容易发生破裂，破裂以后形成血栓，可以使心肌发生急性缺氧，引起急性冠脉综合征。这种血栓可以使冠状动脉完全的堵塞，引起Q波形的心肌梗死，它也可以造成冠状动脉不完全堵塞，引起不稳定性心绞痛，或者是非Q波的心肌梗死，在这个病变的过程当中，短期内可以相互转化。
    而斑块为什么发生破裂则由内因作为一个主要原因，外因作为一个主要诱因，由内因和外因的共同作用，引起斑块的破裂，刚才我们所提到的血压、血脂、血糖等问题，既是发病的一个主要的危险因素，也是诱发斑块破裂的外因。
    稳定斑块和易损斑块的特征是不同的。刚才前面已经提到，稳定斑块往往脂质核心比较小，纤维帽比较厚，并且有较多的胶原纤维和平滑肌细胞，炎症细胞，像巨噬细胞，以及泡沫细胞比较少，而易损斑块往往有大的脂质核心，纤维帽比较薄，并且胶原纤维以及平滑肌细胞比较少。同时，存在较多的炎症细胞，像巨噬细胞和泡沫细胞，形成简单从病理学上来看特性不同的两类斑块。
    影响斑块稳定性的因素以及它的机制。在影响斑块稳定性的因素里边，斑块内细胞的凋亡，是一个重要的原因及机制。如平滑肌细胞的增殖减少，凋亡增加，可以使动脉硬化斑块内抗破裂的因素减小。能够引起平滑肌细胞凋亡的因素主要有氧化低密度脂蛋白，肿瘤坏死因子，白介素，干扰素，血管紧张素，以及内皮素等等，这些都可以导致平滑肌细胞的凋亡增加。
其次，就是内皮细胞的功能不良，包括危险因素里，氧化低密度脂蛋白的升高、血管紧张素Ⅱ、内皮素增多、高血压、高血脂、吸烟、以及免疫因素及感染等等，都可以引起内皮细胞的功能不良。使血管舒张性活性物质产生降低，包括有很强抗动脉粥样硬化，保护血管功能作用的一氧化氮减少，炎症细胞因子增加，导致斑块易损，同时伴有一些蛋白酶的活性增加，可以降解细胞外基质，使斑块破裂。关于基质金属蛋白酶的活性问题，在正常的冠状动脉，基质金属蛋白的活性是非常低的。而在动脉硬化斑块中，基质金属蛋白酶的活性是明显是升高的。

    另外，在动脉粥样硬化斑块破裂过程中，斑块内新生血管可以增多，新生血管的增多也是导致动脉粥样硬化斑块容易破裂的一个因素。因为新生血管增多是脂质和炎症细胞的重要通道。所以细胞外膜的炎症物质可以通过斑块内的新生血管转运到斑块当中，可以加重动脉粥样硬化的发生发展以及增加它的不稳定性，能够促进血管新生的因素包括内皮细胞生长因子、血小板源性的生长因子、转化因子、整合素、内皮素等。
    因此，动脉粥样硬化心血管病事件，特别是冠心病的发生，有许多的致病因素。首先是炎症细胞，它也可以合成胶原，形成纤维帽，变化平滑肌细胞增生，这些都是增加斑块稳定性的因素。但是同时这些多种的炎症细胞还可以分泌炎性因子，单核/巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶，这些炎症因子和基质金属蛋白酶，可以进一步增加斑块的不稳定性，这些炎症因子可以抑制平滑肌细胞的增殖和胶原合成。同时，这些基质金属蛋白酶可以使细胞外的基质，如胶原纤维降解，使纤维帽变薄。所以这些因素都是导致易损斑块破裂的原因，最后诱发心血管病事件的发生，这些斑块破裂以后，形成血栓，这是它的一个发生发展机制。
    在动脉粥样硬化发生发展过程当中，首先应该在临床上进行积极的控制。当然，一些如遗传易感性等因素也是我们应当重视的重要危险因素，而对于这类患者我们更应该积极控制危险因素，如血脂异常，特别是胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的增高，戒烟，控制血压，注意糖尿病，积极控制血糖，改善代谢，控制腹型肥胖，增加运动等等一些措施，共同积极控制这些危险因素，从源头来预防动脉粥样硬化的发生。控制性危险因素，对于控制将来心血管病事件的发生具有非常重要的一个意义。

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