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首先看磷酸二酯酶(PDEs),PDEs具有水解细胞内第二信使(cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷)的功能,降解细胞内cAMP或cGMP,从而终结这些第二信使所传导的生化作用。PDE作为药物的作用靶点,一直备受众多学者的关注。
但是磷酸二酯酶(PDEs),它不是一个酶,它是个超家族,它包括11型共30余种具有不同底物专一性、酶动力学特征的同工酶,它们分布在不同组织中,具有不同的生理功能。
传统的PDEs编号已经从1编到了7,而每一个又分多个亚型,如PDE1分为PDE1A、PDE1B和PDE1C三个亚型,PDE4分4种亚型:PDE4A、4B、4C和4D,PDE2A下面又有PDE2A1、A2和A3等等, 而且目前,还认定了PDE8、PDE9、PDE10和PDE11。
再来看药物,从结构式可以看到,氨力农和米力农的结构相似,而与茶碱和西地那非的差别比较大(我没用过上传图片,不知道会传到哪儿,麻烦找一下吧),因为结构不一样,所以它们作用的磷酸二酯酶的同工酶也不一样。
氨力农属双吡啶类衍生物,是一种既非强心甙,又非儿茶酚胺的新型正性肌力作用药物,具有正性肌力和直接扩张血管作用。其正性肌力作用主要通过抑制磷酸二酯酶(PDE),特别是抑制 PDE3,使心肌细胞内CAMP浓度增高,细胞内钙离子增加,心肌收缩力加强,心排血量增加。
米力农为氨力农的同类药物,作用机理与氨力农相同,但其作用较氨力农强10~30倍,且耐受性较好。
PDE3有两种亚型:PDE3A 和PDE3B,分布于不同的组织和细胞:在血小板、心脏和血管平滑肌富含PDE3A,而PDE3B 主要分布在脂肪细胞和T 淋巴细胞 ,理论上许多PDE3抑制剂有强效血管扩张作用,同时兼有抗血小板活性的作用,它们适用于治疗心衰,然而,前瞻性的随机的Milrinone(米力农)生存评估测试显示:反复口服给予PDE3抑制剂Milrlnone会增加心衰病人的死亡率。故仅少数PDE3抑制剂如Milrinone、Aminone(氨力农)、可以急性、短期静脉给药治疗心衰,但须密切监测病人是否会出现室性心律失常增加的情况。同时,抑制PDE3B,可调节T淋巴细胞功能。
茶碱主要抑制PDE4,PDE4与多种炎性细胞的cAMP水解有关,因此抑制PDE4,可抑制免疫和炎症细胞,而且细胞内升高的cAMP介导气道平滑肌松弛。
但是目前就茶碱的作用机制说法不一,通过抑制PDE起作用是过去的观点,近来实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放的结果,此外,茶碱是嘌呤受体阻滞剂,能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用。
前面也提到,PDE4有四个亚型,选择性PDE4亚型抑制剂的开发将有可能增强疗效而减少不良反应,新型、强效PDE4抑制剂1-pyridylnaph—thalene的一系衍生物显示出良好的抗哮喘作用且少有呕吐及心血管方面的不良反应。
西地那非,又译昔多芬,是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出的治疗男性勃起功能障碍药物,是5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂。与其他PDE不同,PDE5绝对专一地水解cGMP,且无同工酶。
人海绵体上主要分布有PDE5,被抑制后,环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高,cGMP是NO介导的内皮松弛过程中重要的第二信使,从而海绵体内平滑肌松弛,血液充盈。
总而言之,磷酸二酯酶超家族的多样性和复杂性为多种药物的研发提供了新的线索,同时也预示了药理工作者(也包括我们)在此领域将拥有一个艰辛而又前景无限的未来。
如有错误,还望大家指正……
氨力农
米力农
氨茶碱
西地那非