世界卫生组织《医疗机构耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌防控指南》介绍
乔甫1，宗志勇1, 2
1. 四川大学华西医院医院感染管理部（成都 610041）
2. 四川大学华西医院感染性疾病中心（成都 610041）
【摘要】 耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌是医院感染的重要病原体，并在最近几年内广泛扩散。为预防和控制此类耐药菌在医疗机构内传播，2017 年世界卫生组织组织编写了《医疗机构耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌防控指南》。该文将从指南编写的背景、编写过程、主要防控措施、优缺点等方面进行介绍，希望能帮助广大感染预防和控制从业人员落实指南，切实降低这些多重耐药菌的医院感染。
【关键词】 耐碳青霉烯肠杆菌科细菌；耐碳青霉烯铜绿假单胞菌；耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；世界卫生组
织；防控指南   华西医学 2018 年 3 月第 33 卷第 3 期 • 259 •
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1 背景
近年，耐碳青霉烯革兰阴性菌引起的医院感染不 断 增 加 ， 特 别 是 耐 碳 青 霉 烯 肠 杆 菌 科 细 菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）和耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPsA）。美国疾病预防控制中心的监测数据显示， 49.5% 的鲍曼不动杆菌、19.2% 的铜绿假单胞菌和 7.9% 的肺炎克雷伯菌对碳青霉烯耐药。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2014 年《全球细菌耐药报告》显示，所有成员国均报告了耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP），一些国家肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率甚至超过了50%。另外，耐碳青霉烯革兰阴性菌（特别是 CRKP）已经造成数起大规模的医院感染暴发，涉及法国、德国、希腊、意大利、英国、美国等国家。而且，此类细菌引起的暴发还发生于传统意义上被认为比较安全的操作，如 2014 年 JAMA报告的美国伊利诺斯州某大型医院由内镜操作引起39 例患者感染 CRE [1]，尽管内镜使用后按照说明书进行了规范的清洗、消毒，但仍无法避免暴发发生，这显示此类细菌具有强大的生存能力和传播能力。
    这类细菌对抗菌药物高度耐药，导致临床治疗困难，引起较高的病死率。一项 Meta 分析资料显示，CRE 感染的归因死亡率高达 26%～44%；与碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌相比，CRPsA 引起的菌血症病死率要高 3 倍以上； CRAB 也是如此 [ 2 ]。WHO 专家认为，无论高收入国家还是中、低收入国家，都应该密切关注这些对公众健康造成严重威胁的病原体，全球需要一个基于循证医学的防控指南来指导医疗机构采取针对性措施预防和控制此
类病原体在医疗机构内传播[3]。
2 指南的编写过程
  WHO 的服务提供和安全部门（Department of Service Delivery and Safety）按照《WHO 指南编写手册（2014 版）》组织、开展该指南的编写工作，成立了指南指导小组、编写小组、系统综述小组和同行评议小组，在循证基础上编制指南。指南编写包括 6 个 过 程 ： ① 确 定 P I C O 问 题 ， 即 对 象（ P o p u l a t i o n / P a r t i c i p a n t s ） 、 干 预 方 法
（ I n t e r v e n t i o n）、对照（ C o m p a r a t o r）、结果（Outcome）；② 通过系统综述评价现有证据；③ 整理国家和地区感染预防和控制（感控）计划和策略清单；④ 评估并整合证据；⑤ 使用 GRADE证据分级系统形成建议；⑥ 撰写指南，并制定推广和实施计划。
3 指南提出的关键措施
该指南通过综述现有的文献资料，给医疗机构提出了预防和控制 CRAB-CRE-CRPsA 的 8 个措施。
3.1 实施多模式感控干预策略
多模式感控干预策略是目前医院感染防控的趋势， 2016 年 WHO 在《国家和急性病诊疗机构医院感染预防与控制项目核心内容》中提出多模式干预策略是成功实施感控的最有效方法[4]。本指南提出了包括手卫生、监测、接触预防、患者隔离和环境清洁在内的多模式干预策略，并要求医疗机构领导层必须明确支持预防 CRE-CRAB-CRPsA 传播，包括在人力、物力和管理方面的支持，根据感控计划给予必要的经费支持。教育、培训、监督和反馈是成功实施多模式干预策略的关键。此外，指南特别强调高质量的微生物实验室是有效实施感
控措施的重要保障。
    指南中使用的证据主要来自于高收入国家的研究，相对缺乏中、低收入国家的研究。尚需对多模式干预策略的最佳组合及其效果进行进一步研究，也缺乏最佳成本效益研究，这些都是未来感控研究的方向。此外，经过多年的宣传、教育、培训，大多数医院感染防控人员和临床医务人员基本上都能理解多模式的重要性，但关键在于如何实施。

3.2 根据 WHO 手卫生指南的要求推广手卫生手卫生一直都是预防和控制医院感染最简单
有效的措施之一，早在 2005 年 WHO 就发布了《医疗机构手卫生指南》，并于 2009 年更新[5]。目前尚无高质量的研究证明良好的手卫生能有效防控 CRE-CRAB-CRPsA 传播，但 WHO 的系统综述显示，通过实施多模式干预策略提高手卫生的依从性能有效预防 CRE-CRAB-CRPsA 等多重耐药菌感染[6]。指南指出，在实施手卫生过程中，应特别关注：① 手卫生依从性和使用速干手消毒液的频率取决于产品放置的位置和产品的有效性；② 根据WHO 指南监督手卫生依从性非常重要。在资源缺乏国家，还需进一步研究监测手卫生依从性最有效、最可行的方法。
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3.3 CRE-CRAB-CRPsA 感染的监测和无症状定植
患者的筛查没有数据就没有发言权。因此，开展 CRECRAB-CRPsA 感染监测非常重要，包括对临床症状、体征和实验室测试结果的监测，要求微生物实验室能常规开展及时、准确的 CRE-CRAB-CRPsA检测。医疗机构应根据本地区的流行情况和风险评估决定是否对 CRE 定植患者开展筛查，筛查对象主要包括 4 个重点人群：① 既往有 CRE 定植或感染的患者；② 流行病学上与 CRE 感染或定植患者有过接触的患者；③ 近期在 CRE 流行区有住院
史的患者；④ 高感染风险的患者，如免疫缺陷患者、入住重症监护病房、移植病房、血液病房的患者。筛查应在患者入院时或发生暴露后尽快开展，至少应筛查 1 次，也可定期筛查，如每周 1 次或每2 周 1 次，从操作层面来说，采集肛拭子是最适合的方式。另外，在开展筛查时也需要考虑伦理问题。CRE 筛查的理想时间点、时间间隔、方法、成本效益等问题还需要进一步研究， CRE 去定植也无适合方法，更无明确的定义来判断 CRE 定植患者去定植是否成功。对于 CRAB 和 CRPsA 定植患者的筛查问题更多，包括是否需要筛查、最佳筛查方法等都还需要进一步明确。另外，即使发现了CRE-CRAB-CRPsA 定植，对无症状定植患者进行感控干预措施能否降低 CRE-CRAB-CRPsA 的感染也不明确。
3.4 接触预防
   指南建议应对 CRE-CRAB-CRPsA 定植或感染的患者实施接触预防，这包括 5 项核心措施：适当地安置患者、使用手套和隔离衣等个人防护用品、限制转运、使用一次性或专人专用的诊疗用品、确定病房环境清洁和消毒的优先顺序。在医疗机构内，对 CRE-CRAB-CRPsA 定植或感染患者进行接触预防应作为标准诊疗措施之一，同时，对员工进行接触预防的培训并监控其执行的依从性是至关重要的。在某些情况下，应根据风险评估的结果，在筛查结果出来前对患者进行提前隔离。另外，在实施接触预防措施时，应充分考虑到该项措施可能给患者带来不适或不满意的情况。但目前仍未明确何时终止隔离，也缺乏如何更优化地使用隔离衣和手套方面的研究，以及制作隔离衣材料的功效与成本效益方面的研究，指南编写组专家认为一次性隔离衣和可重复使用的隔离衣均可使用。
3.5 隔离
   应将 CRE-CRAB-CRPsA 定植或感染患者与非定植或感染的患者分开安置，将此类患者安置于单间或是对定植或感染同种病原体的患者进行集中安置。用于隔离的单间病房最好有独立的卫生间。当然，将患者隔离起来也可能带来潜在的危害和其他后果，如引起社会孤立、沮丧、焦虑等心理负担。问题是，在资源不足的地区，没有足够的单间或没有办法做到集中安置，这时是否可以通过增加患者的床间距来预防感染的传播尚不明确。而且，CRE-CRAB-CRPsA 的传播动力学以及这 3 种病原体之间在传播上有何差异尚需进一步研究。
3.6 环境清洁
   从功效性、成本效益、使用方便性等方面来说，目前尚无理想消毒剂和消毒方法对 CRE -CRAB-CRPsA 定植或感染患者环境消毒，不过有3 篇文献报告使用次氯酸盐有效，常用浓度为 1‰。指南强调，对保洁员进行合适的培训是取得良好环境清洁效果的关键。医疗机构可采用多策略模式来提高清洁效果，包括全院性制度、有组织的培训、监控清洁措施的依从性等。暴发时，需要暂时关闭病房进行强化清洁消毒。但“强化” 尚无标准定义，其效能和效力也需要再研究。尽管有系统综述认为不动杆菌属细菌在环境中可以存活3d～5个月，大肠埃希菌可以存活1.5 h～16个月，铜绿假单胞菌在干燥的地面上可以存活5周的时间[7]，但是指南编写组认为 CRE-CRAB-CRPsA 在环境中的存活时间还需要更多的研究证实

3.7 筛查环境中 CRE-CRAB-CRPsA定植或污染情况当流行病学上怀疑时，可以考虑开展环境中CRE-CRAB-CRPsA 的监测培养。专家们建议，在CRAB 暴发时环境筛查培养的相关度较高，而CRPsA 暴发时，水和水系统最容易受到污染，主要包括水池和水龙头等。但是，还需要进一步研究确定环境中 CRE-CRAB-CRPsA 污染的最佳采样方法和鉴定程序，尽可能查出环境中污染的微生物。

3.8 监督、检查和反馈
    对感控措施依从性的监督、检查和反馈，是任何一个有效干预措施的基础。应定期对多模式干预策略进行督导检查，包括但不仅限于手卫生的依从性。需要注意的是，对参与监督、检查的人员进行培训是非常关键的。在今后的工作中可以考虑发明并评价新的监控方法，如电子化的监控手段。
4 指南的优缺点
    近年，多重耐药菌的流行不断增加，已经广泛地引起了各方关注。国内专家组织也撰写了一些华西医学 2018 年 3 月第 33 卷第 3 期 • 261 •http://guide.medlive.cn/  指南，比如 2015 年《中国感染控制杂志》组织编写了《多重耐药菌预防与控制专家共识 2015》 [8]，与这些指南相比，本指南更严谨，更重视循证医学的证据，同时兼顾了患者感受和参与度、伦理要求、经济效能等各方面的内容，指出了目前证据上的缺陷和未来研究的方向，这为我们感控从业人员、有志于从事 CRE-CRAB-CRPsA 防控工作的人员指明了方向。该指南也存在其局限性，其一，证据大多来源于发达国家，缺乏欠发达地区的研究，未充分考量医疗资源不足地区的实际情况（如加床、病房过于拥挤、护床比低等）；其二，证据级别都不高，反映了感控研究的现状，整体缺乏高质量的研究；其三，医院感染预防与控制工作有其复杂性，涉及环境、设备、行为等各方面，指南中提出的几项建议并未囊括所有的防控措施。
5 医疗机构如何落实
   我国 CRE-CRAB-CRPsA 的流行也日趋严重，CHINET 的监测数据显示，2016 年肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率分别上升至 15.4%、28.7% 和 65.3%[9]。而由于我国属于中等收入国家，2014 年卫生总费用仅占国民生产总值的 5.55%，政府卫生支出占卫生总费用的29.96%[10]，而医疗机构对感控的投入也相对不足。因此，在现有的条件下完全按照指南的要求来执行存在一定的困难，我们应该结合自身特点来执行预
防和控制 CRE-CRAB-CRPsA 的措施，这需要我们做到以下几点：
① 熟读指南，夯实专业基础知识。从事医院感染管理的工作人员囊括医疗、护理、检验、流行病学等专业，且护理背景的从业人员较多，而医院感染管理涉及的知识面较广，特别是微生物知识，这就需要加强再学习。做好 CRE-CRAB-CRPsA 的防控工作，必须丰富微生物学知识，了解这 3 类细菌的生物学特性、传播特性和流行特点。同时，还需要带着批判的眼光阅读该指南，吸其精髓，弃其不足。
② 深入临床，发现引起感染/定植的高危因素。感控的从业人员必须做到“ 手足口” ——勤动手、勤跑动、勤沟通，细致观察临床诊疗中的各项操作，必要时可以“ 进驻” 高危科室，通过观察、讨论和流行病学分析，发现真正的感染源和传播途径。
③ 建立质控体系。医院感染监测与干预工作必须建立质控体系，才能切实推动感控工作，降低医院感染发病率。收集数据的同时，还必须关注数据质量，滥竽充数的数据只会误导临床和医院内感控方向；感控工作人员不仅要求临床工作人员做什么，还必须关注他们的依从性、执行率，这是干预措施是否起效的关键。
④ 关注经济效价学分析。我国是发展中国家，资源配比不足，因此不能盲目跟风指南、跟风文献。实践中要对指南提出的防控措施进行再评价，采用效能最高、最适合的感控措施。
⑤ 适当邀请患者参与感控。感控工作关乎着医疗安全和医疗质量，与患者利益密切相关，适当邀请患者参与感控项目有助于推动工作。目前，国内外均有邀请患者参与感控工作的成功案例，如日内瓦大学医院邀请患者参与手卫生项目，成功地提高了手卫生依从性[11]。

6 结语
     耐碳青霉烯革兰阴性菌等多重耐药菌的肆虐流行，已经成为严重的公共卫生问题，严重威胁着患者的生命健康，也带来了沉重的社会负担，需要积极应对。 WHO 的《医疗机构耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌防控指南》提出了防控思路、方法和注意点，也指明了未来的研究方向，值得深入学习。作为感控工作者，应深入学习，参考指南，落实防控工作，但由于国情不同、流行情况不同，也应辩证地使用该指南，结合实际情况，稳步推动多重耐药菌的防控工作。
参考文献
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