【转】阿司匹林和心脑血管病

北京协和医院（西院）  徐南图
http://www.365heart.com/html/2010/01/2010010515211600052583.shtml

和全球一样，我国人口死亡原因的首位是心脑血管病。据统计，我国平均每15秒有一人死于心脑血管病，每22秒就一人致残。随着人口的老龄化和生活方式病的流行，心脑血管病的发病率呈急剧上升趋势。遏制心脑血管病流行的根本措施在于预防。阿司匹林在预防心脑血管病意外事件中具有卓越的效果。本文拟就阿司匹林有关问题和读者交流，旨在引起大家对于阿司匹林的重视和加深了解。

什么是阿司匹林
阿司匹林，也叫做乙醯水杨酸，是一种非选择性、非甾体类消炎解热止痛药。在临床上已有100年以上的应用历史。早期只限于用来治疗风湿病和多种疼痛性疾病。自从70年代初发现阿司匹林具有抗血栓作用以后，才开始广泛应用于心脑血管意外事件的预防。

为什么阿司匹林具有预防心脑血管意外事件的作用
心脑血管病的致残、致死的原因多数起因于急性心肌梗死为代表的急性冠状动脉综合征和脑梗塞（也叫做脑梗死、脑卒中、脑中风）为代表的缺血性中风等意外事件。而急性冠状动脉综合征和脑中风的发病机理多数与冠状动脉或脑动脉内血栓形成有直接关系。
动脉粥样硬化斑块的溃疡、破裂或炎症等血管内皮损伤启动了激活血小板在内的内源性和外源性凝血机制，导致了血管内血栓形成。血小板被激活后释放出的血栓素和二磷酸腺苷等物质具有诱发血小板聚集的作用。而血小板聚集在血栓形成的机制中则起关键性促进作用。
阿司匹林通过非选择性地抑制前列腺素合成酶，即1型和2型环氧合酶，减少血栓素的合成，达到抑制血小板聚集、防止血栓形成、预防心脑血管的意外事件的目的。血小板的聚集作用一旦被阿司匹林抑制，则将是永久不可逆转的。每天约有1％血小板凋亡和10％血小板新生。血小板的生存寿命仅为10天左右。当80％以上血小板功能被抑制后，就可以发挥预防血栓形成、预防心脑血管事件的作用。只需要每天服用一次阿司匹林，抑制新生成的血小板，就能维持90％以上的血小板失去功能。为此，各国指南都推荐阿司匹林只需每天服用一次就足以有效地预防血栓形成、预防与血栓形成相关的心脑血管病意外事件等多种疾病的发生。</DIV><DIV>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 总之，血栓是多数心脑血管意外事件发生的根源，而血小板聚集在血栓形成过程中起着至关重要的作用。一项研究显示，体内存在自发性血小板聚集倾向的病人，5年生存率仅为40％左右。相反，无自发性血小板聚集倾向病人的5年生存率高达90％以上，提示血小板的活化和聚集程度与病人的预后密切相关。目前临床上最常用的抗血小板聚集口服药物有阿司匹林和氯吡格雷，前者具有抑制血栓素生成作用，后者具有抑制二磷酸腺苷的作用。

阿司匹林预防心脑血管意外事件的效果
大量临床试验结果证明，阿司匹林对心脑血管病二级预防的疗效确切，可以减少心肌梗死、中风等病人再次发生心肌梗死、中风等所有血管事件的风险15~50％。阿司匹林治疗每千例急性心脑血管病病人，每年可减少40例急性心梗和10例急性缺血性中风的复发。
2007年美国对当前经常使用的疾病预防措施进行健康和经济效益评估的结果显示，阿司匹林在男性≥40岁、女≥50岁中被列为目前最有效的预防医学措施之一。
有些临床试验结果提示，在男性中，阿司匹林预防心肌梗死有效，预防中风则无效或效果较差。相反，在女性中，预防中风有效，预防心肌梗死无效或效果较差。导致这种性别差异的原因可能与研究对象的年龄不同有关。因为，60岁以下年龄组女性心肌梗死发病率明显低于同年龄组男性。其次，临床上总的来说，女性中风发生率高于男性，男性心肌梗死发生率则高于女性。此外，过去多数临床试验的对象集中在男性，缺乏女性方面资料。究竟有无性别差异，差异的原因何在，尚需今后更多的纳入女性为对象的临床试验来明确。但总的来说，无论男女，阿司匹林都具有预防心脑血管病意外事件的效果。事实证明，危险因素越多，危险程度越高，阿司匹林的预防效果就越好。
欧美等多个国家的心脑血管疾病防治指南均将阿司匹林列为预防心血管便意外事件的基础用药。世界卫生组织的指南指出，心脑血管病的简单有效的预防方法，包括联合应用阿司匹林，就可以控制50％的致死或致残率。专家指出，如果100％的中国冠心病人都服用阿司匹林，则每年能避免100万例冠心病病人的死亡。
总之，阿司匹林是拥有最多的循证医学证据、最广的适应证和最佳成本效益比的抗血小板药物。无论在既往有无心血管疾病史的中、高危患者服用阿司匹林是一种安全、有效、经济的预防方法。

哪些人应该服用阿司匹林
阿司匹林是预防与血栓形成相关的心血管意外事件的抗血小板药物。因此，主要是一种预防性药物，而并非治疗性药物。众所周知，预防可分为原始、一级、二级和三级预防。以冠心病为例，原始预防是指预防动脉硬化及其危险因素。一级预防是指预防冠心病。二级预防是指预防冠心病基础上发生的心肌梗死等意外事件。三级预防是指预防再次发生心肌梗死等意外事件。但习惯上把预防心肌梗死复发通常也称之为二级预防。由于对象和预防目的不同，对于一级、二级和三级预防的概念有时难于截然分清。譬如阿司匹林是预防血栓引起心脑血管病意外事件的药物，因此应用阿司匹林作为一级预防的对象通常是指没有发生过心脑血管意外事件的人群。二级预防的对象则通常是指发生过脑梗塞（也叫做脑血栓形成或缺血性中风）、脑栓塞、一过性脑缺血发作（也叫作小中风）、心肌梗死等心脑血管意外事件的病人。对于动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、高血压、糖尿病、心力衰竭、房颤、房扑、动脉血管瘤、外周动脉硬化症等人群服用阿司匹林预防意外事件的发生既可以称之为一级预防，也可以称之为二级预防。
从理论的角度考虑，一级预防是一种早期预防，覆盖面广，受益人群多，应该最为理想。众多临床试验结果也证明，阿司匹林应用于40岁以上人群的一级预防，可以有效地降低人群心脑血管意外事件的发生。
晚近国际抗栓协作组（ATT）发表的荟萃分析结果却认为，考虑到他汀类药物及其他措施在一级预防中的有效作用以及阿司匹林存在的出血风险，提出了应用阿司匹林作为心血管事件一级预防没有益处的观点。该观点一经发表，立即引起了有关阿司匹林一级预防是否必要的广泛争论。
目前，多数学者主张，10年内心脑血管意外事件危险小于6％的低危人群服用阿司匹林所取得的益处将被阿司匹林的副作用风险所抵消，因此不提倡这些人群服用阿司匹林作为心血脑管意外事件的一级预防。而男性40岁伴2个危险因素或50岁伴1个危险因素，女性50岁伴2个危险因素或60岁伴1个危险因素，或10年内心脑血管事件的风险大于6％的中、高危人群接受口服阿司匹林的一级预防获益将大于副作用风险，应提倡服用阿司匹林一级预防。也就是说，并非所有中老年人群都应服用阿司匹林。阿司匹林用于心血管一级预防血管意外事件的潜在获益高度依赖于个体未来心脑血管事件的风险程度。关注的焦点应该是如何筛查出具有心脑血管病意外事件的中高危险人群给予适当的预防和治疗。
所谓心脑血管意外事件的危险因素除了指男性40岁或女性50岁年龄因素以外，还包括肥胖、缺乏运动、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动或扑动、心力衰竭、冠心病（包括心绞痛、接受过冠脉支架置入或搭桥手术的病人）、颈动脉狭窄、外周动脉硬化症、心血管疾病家族史等。

阿司匹林有哪些剂型
阿司匹林有普通、泡腾、缓释和肠溶四种制剂。阿司匹林和所有非甾体类消炎止痛药一样，对于胃粘膜有较强的损伤性副作用。为了避免阿司匹林对于胃的副作用，阿司匹林药片外层包裹上一层抗酸纤维素包衣，使药片在酸性环境的胃内不溶解吸收，而在碱性环境的肠道内溶解吸收，即称之为肠溶片。另外一种肠溶制剂系微粒胶囊，其原理相同。泡腾制剂是一种普通制剂，只是在服用前放在半杯温水中自动崩裂溶解，经数十倍以上水稀释后服用，以便减少对于胃的刺激。缓释剂的特点是半衰期时间明显长于普通和肠溶制剂。当前临床上，主要推广肠溶制剂。其实，缓释的肠溶剂也有其自身的特点
我国市场上，阿司匹林肠溶制剂的含量很乱，近400种产品中，每片含25、40、50、75、100、150、300、500毫克或一个胶囊含100毫克不等。泡腾制剂有100和500毫克两种。当前，临床上用于预防血栓的最常用制剂主要为25毫克和100毫克两种肠溶制剂。长期服用阿司匹林推荐选用肠溶制剂。在疾病急性期，首剂应该服用普通制剂，或肠溶制剂嚼碎后服用

怎样掌握阿司匹林剂量
实践证明，小剂量阿司匹林既可以减少阿司匹林的副作用，又就可以达到有效抑制血小板聚集，可靠预防血栓形成的效果。国际上，统一推荐长期服用的最佳剂量为每天75~150毫克，而急性期短暂使用剂量则为每天100~300毫克。每天75毫克至300毫克都属于小剂量范围。每天剂量小于75毫克时一般起不到充分抗血栓作用，如果超过150毫克，预防血栓作用则不会增强，但副作用却会增大。目前临床上普遍采用每天100毫克的折中剂量。作者认为，固定100毫克的剂量是值得斟酌的。因为每人的血小板功能状态不尽相同，病情也各异，千篇一律的剂量，并不符合个体化用药的原则（请参考下文

阿司匹林服用方法
目前推荐的口服阿司匹林制剂都是肠溶制剂。既然肠溶制剂只在肠内溶解吸收，理应在空腹服用较为合理。但所有肠溶阿司匹林制剂的说明书仍然建议在饭后服用<B>。</B>作者认为，之所以建议在饭后服用的理由可能和当前制剂的工艺水平还达不到在胃内100％不溶解吸收的要求有关。因为，中国药典规定，合格产品允许有10％的阿司匹林在胃内溶解吸收。其次，阿司匹林一类非甾体类制剂，不仅对于胃，而且对于肠道黏膜也有损伤作用。饭后服用可使少量在胃内溶解的阿司匹林被食物稀释，以便减少与胃肠直接接触，减轻对于胃肠的损伤作用。事实上，采用饭后服药，却仍有发生胃出血并发症的情况，其原因则可能与被吸收的阿司匹林在体内具有减少对胃粘膜有保护作用的前列腺素的合成有关。
目前推广每天服用一次阿司匹林。作者则建议把每日剂量分两次在饭后服用，以便进一步减轻和减少可能发生的胃肠道副作用。

什么叫做阿司匹林抵抗
在长期规范服用阿司匹林情况下发生了心脑血管意外事件，通常认为，阿司匹林之所以没有起到预防作用的原因是由于机体对于阿司匹林失效，即发生了抵抗。目前正在试图建立一种或多种试验，验证服用阿司匹林后，体内血小板的聚集功能是否确实得到有效抑制，否则，将证明存在阿司匹林抵抗。但迄今为止，还没有找到一种切实可行的简便可靠方法来测定阿司匹林的真实效果。凡是在长期规范口服阿司匹林情况下，发生了心脑血管意外事件后，当病人采取二级预防时，通常被认定为存在阿司匹林抵抗而推荐改用其他抗血小板聚集药物，譬如氯吡格雷。
因为，体内存在血小板功能亢进，服药中断等依从性差、阿司匹林剂量相对或绝对不足都可以导致阿司匹林预防作用失效。只有排除上述因素以后，才能确诊阿司匹林抵抗。遗憾的是阿司匹林抵抗的机制、确诊方法和对策以及血小板功能的检测，迄今均未完全解决。

阿司匹林有哪些副作用
阿司匹林副作用与剂量大小有直接关系。尽管，在预防心脑血管意外事件中采用的是小剂量，副作用相对明显减轻和减少，但事实上，副作用发生率仍然并非少见，极少数病例甚至极个别病例可以发生严重、甚至致命性胃和脑出血。因此，对于阿司匹林的副作用仍应给予高度重视。阿司匹林最常见的副作用为胃肠道不适反应，包括恶心、呕吐、饱胀感，反酸、嗳气、胃部烧灼感、疼痛、腹部不适、重则可诱发药物性（化学性）胃炎伴胃黏膜糜烂、溃疡、出血伴大便隐血、黑便或呕血等。牙龈、皮肤、球结膜或鼻出血、血小板减少等也时有发生。其他极其罕见的有皮疹、血管神经性水肿、喉头水肿及哮喘等过敏反应、肝肾功能损害、脑出血、头痛、眩晕、耳鸣、凝血障碍、Reye综合征等。越高危的人群，减少血管事件的获益越大，但高危人群的出血风险却也高于低、中危人群。这可能是阿司匹林净效益欠理想以及使用受限的的主要原因。

规范使用阿司匹林
尽管多数资料证明，口服阿司匹林预防获益明显大于出血风险，但毕竟严重出血有生命危险是值得引起高度重视的问题。规范使用阿司匹林有可能使重大副作用减少到最小程度。
1、服用前常规询问病人病史中是否存在绝对禁忌证和相对禁忌证（见下文）。
2、服用阿司匹林前应常规检查血小板计数、出凝血时间等凝血功能、幽门杆菌、肝肾功能等。血小板减少、肝肾功能衰竭或凝血功能异常者禁忌服用阿司匹林。血小板过多是提高阿司匹林剂量的指征。幽门杆菌阳性病人应首先给予根除治疗幽门菌。
3、严格掌握适应证，在服用阿司匹林前要对每一位病人进行胃肠道出血风险评估。权衡抗血小板治疗的获益和出血风险。对有服用阿司匹林适应证，但同时又是胃肠道出血高危患者应联合胃肠道出血的预防性治疗，确保在安全前提下预防心血脑血管意外事件。
4、选用高质量的肠溶制剂或缓释肠溶制剂。国内曾有多种阿司匹林肠溶制剂被爆光为不合格产品。不合格的原因多数是在胃内溶解吸收率超标，极少数肠溶制剂在胃内和肠内均不溶解吸收，药片以原形方式从大便内排出体外。当前反映拜阿司匹林肠溶制剂质量较好。
5、对于有胃炎或溃疡病症状的病人，或服用期间出现胃区不适症状的病人，如果有强阿司匹林应用指征，一般不提倡改用氯吡格雷。实践证明，在服用阿司匹林同时，加用质子泵抑制剂、如奥美拉唑，或H<SUB>2</SUB>受体拮抗剂，如雷尼替丁、法莫替丁或西咪替丁等效果优于氯吡格雷。改用双密达莫虽然也是一种选择，但效果不理想。
6、在长期服用阿司匹林过程中，经治医生应追踪观察副作用和病情变化。并定期检测大便潜血、血小板计数、血常规、肝肾功能、幽门杆菌等。如有原因不明贫血、大便潜血阳性、血小板计数明显下降、肝肾功能损害、牙龈、皮肤、球结膜、鼻出血等出血现象时，应停用或减量观察，或改用其他抗血小板药物。
7、有适应证的80岁以上老年人，如无禁忌，可以在严密观察下适当减量服用，如每天75或40~50毫克。

个体化应用阿司匹林
一律采用每天100毫克剂量似乎有失偏颇，作者建议提倡个体化应用阿司匹林。凡有使用阿司匹林适应证，但又有禁忌证时应放弃阿司匹林的使用。如有适应证，但有相对禁忌证，则应采取诸如保护胃粘膜，减量、严密观察等相应措施。目前，在没有可靠方法检测血小板功能情况下，只能参考血小板计数来推测血小板功能（尽管血小板功能和计数之间有时并非一致）。当缺血性脑中风急性期、心肌梗死等急性冠脉综合征(ACS)和经皮冠脉介入术后等血小板活性明显增高的的病人考虑采用首剂300毫克，以后每天100毫克的剂量。对于血小板计数大于每立方毫米30万或高血压、糖尿病、高脂血症等血小板活性一般性增高以及对于阿司匹林抗血小板作用不敏感、耐受性良好的病人推荐每天100毫克剂量。对于血小板计数每立方毫米在10万附近或可能有血小板功能低下（如皮下青块征、牙龈出血、鼻出血等病史）以及对于阿司匹林抗血小板作用敏感、耐受性差的病人（口服阿司匹林后出现皮下青块征、牙龈出血、眼球结膜下出血、鼻出血等）的病人则考虑改用其他抗血小板药物或在严密观察下改用50毫克或更小剂量。慢性胃炎病人十分常见，而胃炎严重程度又和症状之间并不一致。因此对于长期使用阿司匹林的慢性胃炎病人，定期观察或联用保护胃粘膜药物是不可缺少的

阿司匹林禁忌证和相对禁忌证
禁忌证：1、有出血症状的溃疡病或其他活动性出血。2、血友病或血小板减少症。 3、脑出血急性期、4、妊娠前后3个月、哺乳期妇女。4、阿司匹林过敏史。5、痛风。6、肝肾功能不全。7、血压水平超过180毫末汞柱的高血压
相对禁忌证：脑出血或其他出血史、溃疡病或胃炎史、血压水平＞150毫末汞柱的高血压、哮喘、过敏性反应疾病、儿童、青少年和80岁以上老人。

服用阿司匹林注意事项
1、长期服用阿司匹林期间需进行手术治疗前，应停服阿司匹林2天或2天以上。
2、原则上不宜同时应用其他抗血小板药（如氯吡格雷）和抗凝药（如华法林），以免增加出血，除非特殊状况。
3、阿司匹林不宜与碱性药（增加阿司匹林排泄而降低药效）、酸性药（减少阿司匹林排泄而增加药效）、激素（刺激胃酸分泌、降低胃肠黏膜对胃酸的抵抗力，加剧出血）、甲氨蝶呤、抗凝药、磺脲类降糖药、巴比妥类、苯妥英钠（均可增加阿司匹林药效）、丙磺舒（增加阿司匹林血浓度，削弱丙磺舒排尿酸作用）、其他非甾体类消炎镇痛药，如芬必得、布洛芬-（增加副作用）等具有相互作用的药物同时服用。
4、高血压病人应控制血压在150/90毫米汞柱以下后再加用阿司匹林，否则会增加脑出血副作用机会。
5、吸烟可降低阿司匹林疗效。饮酒则会增加阿司匹林副作用。
6、在预防心脑血管意外事件中，阿司匹林只是众多预防措施之一，应突出强调改变生活方式，全面防治危险因素。
7、在房颤、房朴病人中，阿司匹林预防栓塞作用一般不如华法林，在没有条件采用华发林情况下，阿司匹林是第二选择。

结束语
小剂量阿司匹林用于心脑血管事件的一级和二级预防的益处已被充分肯定。面对我国约有2亿心脑血管事件中高危人群，与美国阿司匹林的使用率高达95％相比，我国使用率不到20％的事实，亟需普及服用阿司匹林的重要性认识，提高中高危人群的使用率是当前一个非常迫切的任务。但阿司匹林是一把双刃剑，对于预防血栓的有效性功不可没，但出血副作用也应该引起高度警惕。血栓栓塞性心脑血管事件可以导致死亡，消化道或颅内出血也同样可以导致死亡。为此，重视危险分层、个体化用药、权衡利弊、力求避免顾此失彼、在安全前提下规范阿司匹林的使用也是急需解决的问题。人们在衡量一个药物的利弊时，往往认为利大于弊就是好药。于是有人统计1000个中高危病人口服阿司匹林每年可以预防30％左右心脑血管事件，而严重出血风险仅为万分之2，结论：获益大于风险。其实严重出血风险发生率各家报道十分悬殊，万分之2只是一个保守的数据。作者认为，风险的付出不应以严重副作用或生命为代价。预防疾病应与预防重大副作用应放在同样重要地位。对于全局来说，这种代价似乎是合理的。但对于因服药而严重出血、甚至致命的病人本人来说，只有风险，谈不上获益，难于说是合理的。假定，我国有一亿人服用阿司匹林，那么，每年就可能有2万以上的人发生严重出血，其中有人甚至致死。值得注意的是，我国居民的出血性中风的发生率明显大于欧美。我们应正视这一问题，力求避免严重出血事件的发生。

请教版主：虽然有报道阿司匹林与ACEI联用降低后者疗效，但二者均是心脑血管常用药，临床上经常见到两者联用的处方和医嘱，如何规范使用？在服药时间上间隔开吗？但由于二者是药物作用机理方面的相互作用，怎么避免？

可参考：阿司匹林服用时间有讲究http://www.clinphar.cn/thread-37199-1-1.html
药理性的相互作用无法通过错开给药时间避免，但服用时间拉开的长，如分开在早上与晚上服用，还是可以起到一定作用，此外，一定的相互影响与各自的临床疗效比较，后者更为重要，不能因为有相互影响而忽视整体疗效。

学习了，，
感谢楼主的分享

学习了，谢谢！

太好了，正好需要，如同雪中送炭啊！非常感谢、感激和感恩！

辛苦了  很好.!