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    关于儿童慎用氨基糖苷类药物的一些资料汇总

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  • TA的每日心情

    2023-11-3 15:32
  • mycylzd 发表于 2010-11-13 12:48:28 | 显示全部楼层 |阅读模式
    临床药师网(linyao.net)免责声明
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    1999年5月卫生部医政司颁布《常用耳毒性药物临床使用规范》
    氨基甙类抗生素
        [使用规范]
        (一)适应证的选择:主要用于敏感性需氧革兰氏阴性杆菌或金黄色葡萄球菌所致的严重全身感染。非病情需要禁止使用。在处理尚未查明病原菌的严重感染、败血症或革兰氏阴性杆菌引起的严重败血症、肺炎、脑膜炎时,本类药物与其他抗生素联合应用应慎重。
        (二)询问家族史、用药史、过敏史:家族中发生过氨基甙类中毒者,其发生中毒的可能性比一般人大得多,用此类药时应审慎;既往使用过氨基甙类抗生素及其他耳毒性药物,或听力有损失者,应特别慎重,防止蓄积中毒;有过敏史者禁用。
        (三)人群及年龄差异:6岁以下儿童、孕妇和65岁以上老人禁用;特殊情况例外,如结核性脑膜炎、鼠疫、土拉菌病等。
        (四)用药途径:不同抗生素有不同的给药途径,应严格掌握。
        (五)剂量及疗程:氨基甙类抗生素的耳毒性多见于疗程较长、药量过大,须严格掌握剂量和疗程,防止毒副作用的发生。
        (六)药物的相互作用:
        1、同时或先后连续在局部或全身应用氨基甙类抗生素,可增加耳毒的可能性。
        2、该药与其他耳毒性药物(如红霉素等)、强利尿药(如呋喃苯胺酸、利尿酸等)、卷曲霉素、顺铂、呋塞米或万古霉素等联合使用,耳中毒可能性增加。
        3、该药与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等)联合使用,抗菌效能可增强,但同时耳毒性也相应增强,必须慎重。
        (七)用药时的监测:
        1、注意早期毒副作用:眼花、头痛头晕、夜间多梦或全身不适,皮肤感觉异常,口唇及面部麻木,耳鸣或耳部满胀感、耳聋等,进而出现眩晕、平衡失调、恶心、呕吐,还可出现血尿、蛋白尿、尿量减少等肾毒反应。
        2、听力测试和前庭功能检查:参阅总规范(概论)。
        3、血药浓度及肌酐清除率测定:氨基甙类抗生素主要以原形经尿排出,肾功能不全时排泄减慢,可能引起药物蓄积,在用药过程中宜进行药物监测,以指导临床用药。不能测定血药浓度时,应根据肌酐清除率调整剂量,肌酐清除率可据总规范中的公式计算(见概论)。
        (八)病原体的定期检验:细菌对氨基甙类抗生素易产生抗药性,长期使用可导致不敏感细菌过度生长,有条件者重复做病原体检验,必要时更换抗生素。
    (九)用药时注意:
        1、给予首次饱和剂量后出现肾功能不全、前庭功能障碍和耳聋的患者应酌减或停药。
        2、患者应大量饮水以减少对肾小管的损害。
        3、持续在同一部位注射可影响药物的吸收,应经常更换注射部位。注射药液浓度一般为200~250mg/ml,不宜超过500mg/ml。
        4、氨基甙类药物有迟发反应,停药后发生耳聋、耳鸣或耳部满胀感者应引起高度注意。
        (十)逾量处理:主要用对症治疗和支持疗法。
        1、用氨基甙类抗生素时应适当给以维生素类药物,同时使用一些生物制品(氨基酸类、ATP、辅酶A、细胞色素C、核苷酸、软骨素、葡萄糖醛酸、水解肝素等),这些制品对预防和治疗氨基甙类药物中毒有一定作用。
        2、氨基甙类与青霉素类或头孢菌素类联合使用可获得协同作用,应减少氨基甙类的用量,以防止毒副作用的发生。
        3、腹膜透析或血液透析有助于从血中清除毒性药物。
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  • TA的每日心情

    2023-11-3 15:32
  •  楼主| mycylzd 发表于 2010-11-13 12:51:21 | 显示全部楼层
    《抗菌药物临床应用指导原则》
    小儿患者抗菌药物的应用
    小儿患者在应用抗菌药物时应注意以下几点:
    1. 氨基糖苷类抗生素:该类药物有明显耳、肾毒性,小儿患者应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时,方可选用该类药物,并在治疗过程中严密观察不良反应。有条件者应进行血药浓度监测,根据其结果个体化给药。
    2. 万古霉素和去甲万古霉素:该类药也有一定肾、耳毒性,小儿患者仅在有明确指征时方可选用。在治疗过程中应严密观察不良反应,并应进行血药浓度监测,个体化给药。
    3. 四环素类抗生素:可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良。不可用于8岁以下小儿。
    4. 喹诺酮类抗菌药:由于对骨骼发育可能产生的不良影响,该类药物避免用于18岁以下未成年人。

    氨基糖苷类抗生素
    临床常用的氨基糖苷类抗生素主要有:(1)对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用,但对铜绿假单胞菌无作用者,如链霉素、卡那霉素、核糖霉素。其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差,但对结核分枝杆菌有强大作用。(2)对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性,对葡萄球菌属亦有良好作用者,如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星。(3)抗菌谱与卡那霉素相似,由于毒性较大,现仅供口服或局部应用者有新霉素与巴龙霉素,后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。此外尚有大观霉素,用于单纯性淋病的治疗。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差。
    一、适应证  
    1.        中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。
    2.        中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β内酰胺类或其他抗生素联合应用。
    3.        严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一(非首选)。
    4.        链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病,后者的治疗需与其他药物联合应用。
    5.        链霉素可用于结核病联合疗法。
    6.        新霉素口服可用于结肠手术前准备,或局部用药。
    7.        巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病。
    8.        大观霉素仅适用于单纯性淋病。
    二、注意事项
    1. 对氨基糖苷类过敏的患者禁用。
    2. 任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性(耳蜗、前庭)和神经肌肉阻滞作用,因此用药期间应监测肾功能(尿常规、血尿素氮、血肌酐),严密观察患者听力及前庭功能,注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时,须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。
    3. 氨基糖苷类抗生素对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、溶血性链球菌抗菌作用差,又有明显的耳、肾毒性,因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其毒性反应,本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。
    4. 肾功能减退患者应用本类药物时,需根据其肾功能减退程度减量给药,并应进行血药浓度监测调整给药方案,实现个体化给药。
    5. 新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物。临床有明确指征需应用时,则应进行血药浓度监测,根据监测结果调整给药方案。
    6. 妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。
    7. 本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性。
    8.本类药物不可用于眼内或结膜下给药,因可能引起黄斑坏死。
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  • TA的每日心情

    2023-11-3 15:32
  •  楼主| mycylzd 发表于 2010-11-13 12:52:38 | 显示全部楼层
    浙江科技报头版头条:提早做个基因检测 原本耳朵可以不聋——先天性耳聋及语前聋发生率由起初的28%下降到目前的近乎为零

    本报讯 温州市茶山街道有一户人家的二女儿小敏(化名)感到很奇怪,在从小的记忆中,外婆耳聋,她的两个兄弟都在年轻时也耳聋了,最让她感到害怕的是她唯一的亲身姐姐,在少女时代不知道是吃错了什么也耳聋了。就在小敏感到惶惶不安的日子里,温州医学院管敏鑫教授带着他的教研团队走进了小敏一家人的生活,经过对小敏家族的调查和耳聋基因检测,确定其家系是比较典型的药物性耳聋易感家系,专家们将这一诊断结果告诉了她的家属,并发给他们《用药指南》,这时小敏才安了心,原来按照指南上的注意事项避开使用氨基糖苷类抗生素或耳毒性药物,自己这辈子是可以不耳聋的。

    这项叫作“母系遗传药物性耳聋的致病机制研究与干预”的研究成果17日获得2009年度省科学技术奖一等奖。

    以管敏鑫为首的科研团队通过6年多时间的努力,在国内外首次提出了“母系遗传药物性耳聋的致病机制”,该研究成果可大量减少耳聋疾患。他们对氨基糖苷类药物致聋的分子机理进行了系统研究,在国内率先开展了覆盖浙江省的聋病分子流行病学研究,收集和保存了多种遗传方式及表型特征的中国耳聋家系及病例,在世界上首次绘制出中国人群聋病患者的线粒体12S rRNA基因突变频谱。管敏鑫介绍,该成果目前已在省内推广,若能在全国范围内推广应用,预计可使上千万人受益。接下来,管敏鑫设想针对不同的临床表现,建立个体化的治疗方案和策略,在帮助解决未患人群的困苦之后,向帮助已患人群解决困苦的方向攻克。

    据了解,药物性耳聋是新生儿先天性耳聋及成人后先天性耳聋的主要原因,其中20%~30%的药物性耳聋患者,是由于其体内存在母系传递的线粒体基因,在遇到氨基糖苷类抗生素时产生突变,导致“一针致聋”。让人致聋的药物主要是氨基糖苷类抗生素,如庆大霉素、链霉素、卡那霉素、新霉素等。目前,该研究成果所建立的“药物性耳聋易感基因突变筛查”方法和药物性耳聋监控系统已在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、浙江省人民医院等15家单位推广应用,在省内已成功为2550例耳聋患者实施线粒体突变筛查,筛查后共发现255个药物性耳聋易感家系,并对其中约5000名听力正常的母系亲属(包括孕期母亲和新生儿)进行早期干预,结果使这些家系中先天性耳聋及语前聋发生率由起初的28%下降到目前的近乎为零。(通讯员   叶少芳        本报记者   李伟民)

                                                         2010年3月23日新闻
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  • TA的每日心情

    2023-11-3 15:32
  •  楼主| mycylzd 发表于 2010-11-13 12:54:20 | 显示全部楼层
    药物基因组学对临床个体化用药的指导作用

    来源:《中外健康文摘》第26期供稿文/钱小妹

    钱小妹(扬州环境资源职业技术学院医学系  江苏扬州  225002)
    【中图分类号】R394.6 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085(2009)26-0006-02
    【摘要】  目的  介绍药物基因组学对临床个体化用药的指导作用。方法  阅读并分析近年国内公开发表的有关药物基因组学的相关文章,对药物基因组学在指导临床个体化用药方面的作用加以归纳、总结。结果及讨论  药物基因组学经过十几年的发展,在药物代谢、转运和药理作用的基因多态性研究方面有很大的进展,有些药物有重大突破,如预防氨基糖苷类的耳聋问题,但更多的药物研究还都处在起步阶段,有待于更深入的研究。随着药物基因组学研究方法及新技术的不断完善,以及个体化用药基因芯片的研发,不久的将来就可以实现治疗学上按基因选药的个体化用药医疗模式。
    【关键词】  药物基因组学 个体化用药  遗传多态性  疗效  毒副作用
            早在20世纪50年代我们就知道遗传因素对药物反应的影响,典型的例子是蚕豆病,该病因遗传缺陷导致葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏,或活性低下,引起一系列生化代谢异常,一般情况下患者无症状,但在吃蚕豆或使用抗疟药伯氨喹啉类及其他具有强氧化作用的药物后就会出现急性溶血反应;再有就是异烟肼的乙酰化作用,因个体乙酰化速度不同,导致不同个体使用同等剂量异烟肼时出现疗效差异,甚或发生毒副反应的现象。20世纪90年代,药物基因组学的出现使我们对不同个体用药后的药物反应差异有了更深入了解,对很多以前难以解释的药物反应现象有了合理的解释,对指导临床合理用药也有了更加科学的依据。
            1  药物基因组学的概念
            药物基因组学是基因功能学与分子药理学的有机结合,是研究基因序列变异及其药物不同反应的科学,以药物效应及安全性为目标,运用已知的基因理论研究各种基因突变与药效及安全性的关系,药物基因组学强调个体化;通过它可为患者或者特定人群寻找合适的药物及恰当的剂量,改善病人的治疗效果。
            2  药物基因组学的临床意义
            药物基因组学的研究涉及储多药物,本文仅以以下两类药物的基因组学研究成果来表述基因组学对指导临床用药的意义。
            2.1氨基糖苷类药物与耳聋
            氨基糖苷类抗生素自1945年问世以来,因其杀菌作用强、抗菌谱较宽且价格低廉而在临床上广为应用,但其致耳聋的毒性反应也一直困扰着全世界的医生。我国有听力残疾2000万人,其中60%~80%为氨基糖苷类药物中毒所致。
            氨基糖苷类抗生素致聋可分为两类,一类因接受了毒性剂量而致聋;另一类则与遗传因素相关。国内外学者均证实:线粒体基因第1555位点A-G的均值性点突变和氨基糖苷类诱导的耳聋关系非常密切。[1]即带有线粒体A1555G点突变基因,哪怕是仅接受常规剂量或仅一次接触氨基糖苷类即可致不可逆的听力损失。这类耳聋占全部氨基糖苷类抗生素致聋患者的30%左右。目前,我国已绘制出不同于西方国家的耳聋基因突变谱,也已开发出针对中国人的耳聋基因芯片检测体系。如能在新生儿出生时或出生后3天内采集脐带血或足跟血筛查聋病易感基因,[2]使易感基因携带者终生避免使用氨基糖苷类药物,则可避免“一针致聋”的悲剧。

            2.2抗高血压药物的选择与剂量
            原发性高血压的发生与环境因素(生活习惯、烟酒嗜好等)和遗传因素关系密切。目前,临床常用的抗高血压药可分为五类:利尿药、β-受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断药和钙通道阻滞药,大多数情况下医生制定治疗方案主要根据病人的年龄、体重、高血压程度、有无并发症等,凭经验、试验性地选择药物和药物剂量,较少考虑遗传因素,很多高血压病人虽已用药,但并未能取得满意疗效。药物基因组学的研究发现:抗高血压药物的疗效与药物遗传多态性有密切关系,如能在用药前测定病人的基因类型,有目的地选择药物和药物剂量,既可使疾病得到及时有效的治疗、减少不良反应的发生,也能减少医疗费用的支出。
            2.2.1β-受体阻断药  β-受体阻断药通过降低交感神经功能产生降压作用。影响大部分β-受体阻断药代谢的酶是细胞色素P450酶(CYP)系中的CYP2D6,该酶具有遗传多态性,其基因变异可高度影响CYP2D6的活性。[3]CYP2D6可分为弱代谢型(PM)、中间代谢型(IM)、强代谢型(EM)和超强代谢型(UEM) 4种表型。PM的发生是由于CYP2D6基因突变造成酶活性的缺陷,此型患者代谢药物的能力下降,可导致血药浓度过高, 易诱发严重的不良反应如支气管哮喘、心血管疾病,甚至死亡,对此基因型病人,临床用药应减少药量。IM型者属于强代谢者中较弱的一部分,因基因突变导致酶活性略微降低,此类病人用药也应适当减少剂量。EM是正常人群的代谢表型,故临床上使用常规治疗剂量有效。UEM则是由于出现CYP2D6的多基因拷贝,使酶蛋白高度表达,导致酶活性的显著增高,此基因型代谢药物能力强,从而使血药浓度降低而达不到治疗效果,故应适当增加药量,[4]或改用其他药物。
            药效学机制对β-受体阻断药反应的影响较药动学机制更为重要。体内β-受体的数量和受体对药物敏感性的变化是造成个体对β-受体阻断药反应差异的主要原因之一。[5]目前已知β1-受体存在两种突变, 一种位于受体蛋白N端49位,由甘氨酸取代丝氨酸(Ser49Gly),另一种位于C端389位,由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly)。研究表明:突变型纯合子( Gly 49 及Gly389) 对β-受体阻断药反应都不及野生型。[4]也就是说,由于基因突变,导致患者对β-受体阻断药的敏感性下降;另一方面,遗传背景不同的种族对β-受体阻断药或激动药的敏感性也存在着差异,[5]这些差异都影响到β-受体阻断药临床应用时的剂量选择。
            2.2.2噻嗪类利尿药  噻嗪类利尿药是最常用的基础降压药物,其降压原理是促进钠水排出,减少有效血容量,并扩张外周血管使血压下降。与噻嗪类利尿药降压作用个体差异相关的基因有:α-内收蛋白(α-adducin)、血管紧张素转换酶(ACE)的基因、G蛋白基因、编码WNK酶的基因,此外, NO酶、E298D 突变也与噻嗪类利尿药的降压效果有关。[4]
            目前发现α-Adducin 具功能意义的突变为G460T,大量的研究表明, 含至少1个460T突变基因的患者使用利尿药的近期效应是血压(包括平均动脉压)下降幅度更大, 而远期效应则表现为相对其他降压药物而言更明显的降低心肌梗死和中风的发生率。[4]国内有学者[6]报道:ACE基因I/D多态性和氢氯噻嗪的降压作用密切相关,但目前研究结果还不太一致。有报道说:对同时携带ACE的I型等位基因及adducin的Trp460等位基因的患者氢氯噻嗪的疗效最好,而携带ACE的D/D等位基因及adducin的Gly/Trp等位基因的患者用氢氯噻嗪治疗后血压下降最少,[7]所以临床用药时如能联合分析ACE和α-adducin两方面的基因多态性,则有助于预测利尿剂的疗效。
            2.2.3血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)  ACEI的降压作用主要通过抑制周围和组织中的ACE,使血管紧张素II生成减少,同时抑制缓激肽酶使缓激肽降解减少,而达到降压目的。ACEI与基因多态性关系的研究主要集中在RAAS,多态位点包括ACE基因I/D、AGT基因M235T和血管紧张素II- I型受体(AT1R)基因A1166C。[8]其中研究最广泛的是ACE基因I/D多态性,用卡托普利、依那普利、赖诺普利和培垛普利研究ACEI抗高血压的疗效,研究结果并不一致,说明:原发性高血压患者对ACEI类药物反应的差异部分由遗传因素决定。有人发现AT1基因多态性(A1166C)与ACEI类药物的降压疗效相关,且此相关性在老年患者和超体重患者中尤为明显。[7]
            2.2.4血管紧张素Ⅱ受体阻滞药  沙坦类降压药主要通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体,降低外周血管阻力,产生降压作用。沙坦类药物在体内主要依靠CYP2C9代谢, 该基因突变使酶活性明显下降,毒性增加, 疗效降低。另外, CYP11B2 的多态性被证实与血管紧张素Ⅱ受体阻滞药的降压效果相关,该基因突变引起机体对血管紧张素Ⅱ受体阻滞药敏感性增加, 表现为收缩压下降较无突变型明显。[4]
            2.2.5钙通道阻滞药(CCI)   钙通道阻滞药是近30年来广泛应用于临床的一类治疗心血管疾病的药物,通过阻滞钙离子L通道, 抑制血管平滑肌及心肌钙离子内流, 从而使血管平滑肌松弛心肌收缩力降低, 使血压下降。钙通道阻滞药在体内的代谢主要依靠CYP3A,该基因突变可引起CYP3A酶活性下降,可导致体内血药浓度增加, 药物的毒性也相应增加, 故应适当减少药物的用量。[4]
            3 展望
            药物基因组学经过十几年的发展,在药物代谢、转运和药理作用的基因多态性的研究有很大的进展。在有些药物上有重大突破,如氨基糖苷类的耳聋问题,但更多的药物研究还都处在起步阶段,有待于更加深入的研究。相信随着病理、药理机制研究的深入、药物基因组学研究方法及新技术的不断的完善,以及个体化用药基因芯片的研发,不久的将来,很多药物都可以实现以基因为导向、“量体裁衣”式的个体化用药治疗模式,使临床用药更具针对性、高效性和安全性,实现治疗学上按基因选药的个体化用药的飞跃。

    参 考 文 献
    [1]戴朴.聋病的临床基因诊断[OL].http://www.cmechina.net/content/200700003713/02/.
    [2]王秋菊.新生儿听力筛查 期待基因检测加盟[N]. 健康报,2009-08-07.
    [3]樊晓寒,惠汝太.β受体阻滞剂药物基因组学研究进展[J].中华心血管病杂志,2006. 34(10)947-950.
    [4]唐强,刘海玲,刘昭前.抗高血压药物的基因组学研究进展[J].中南药学,2007.5(2)157-160.
    [5]刘洁,周宏灏.遗传药理学个体化用药的科学依据[J].中国处方药,2007. (50):32-33.
    [6]吴寿岭,李云,刘克俭等.血管紧张素转换酶和醛固酮合成酶基因多态性与氢氯噻嗪降压疗效的关系[J].中华心血管病杂志,2005,33:595-598.
    [7]李金恒.高血压的药物基因组学研究与个体化用药[J].中国处方药,2006.5(50)16-18.
    [8]占伊扬,姜潇,黄峻等.抗高血压药物遗传学研究进展[J].中国全科医学,2007.10(4)329-331.
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    2018-11-26 10:06
  • zhangln 发表于 2010-11-13 20:11:30 | 显示全部楼层
    超级版主辛苦了,提供的资料很详细!谢谢!
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    xuh 发表于 2010-11-15 23:09:15 | 显示全部楼层
    请问版主,"氨基糖苷类不可用于眼内或结膜下注射,可引起黄斑坏死",但临床经常有用庆大霉素或妥布霉素球结膜下或球后注射的,作为药师又该应样干预呢?
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  • TA的每日心情

    2023-11-3 15:32
  •  楼主| mycylzd 发表于 2010-11-15 23:22:30 | 显示全部楼层
    回复 6# xuh
    新文献废旧文献,权威文献废一般文献,行政文献废学术文献
    药师技术提醒,行政判断上交领导与专家组,守住自己的本分与职责,不越权不放弃,和睦相处
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  • TA的每日心情

    2021-3-29 16:46
  • zhangyanwang 发表于 2011-3-6 08:43:41 | 显示全部楼层
    谢谢版主,很有用,收藏了。
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    swhyy 发表于 2011-3-6 20:33:30 | 显示全部楼层
    超级版主辛苦了,提供的资料很详细!谢谢!
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    swhyy 发表于 2011-3-6 20:33:34 | 显示全部楼层
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