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日志

(二稿)阿昔洛韦、更昔洛韦与葡萄糖注射液配伍禁忌调研报告

热度 4已有 571 次阅读2018-2-5 21:55


(二稿)阿昔洛韦、更昔洛韦与葡萄糖注射液配伍禁忌调研报告

辛学俊(浙江省台州市第一人民医院,台州黄岩 318020))

2018-01-12整理,2018-01-28完稿

 

摘要:

目的 调查阿昔洛韦、更昔洛韦注射液与含葡萄糖(下称GS)配伍产生黄色反应的机制和防治办法。方法,以台一医药剂科继续教育教材《药物制剂与临床》抗病毒药资料为基础,检索360网,丁香园网,中国知网,万方数据库,输入阿昔洛韦配伍、更昔洛韦配伍,提取文献,分类整理,汇总分析。结果 获取阿昔洛韦配伍资料文献62篇,其中涉及GS配伍文献49篇,发生外观变化(黄色或混浊) 48篇;获取更昔洛韦生产、质控,配伍禁忌、用药安全等文献82 篇,涉及GS(及果糖,木糖醇, 转化糖)可配伍文献10 篇,与GS配伍禁忌文献14篇,酸碱反应配伍禁忌文献32篇(39%32/82),含量测定文献5 篇;生产工艺质控研究文献13篇,药物不良反应76 病例(过敏 休克4例,血细胞异常1例,血尿1 例)。阿昔洛韦,更昔洛韦属弱酸强碱盐,pH11左右,强碱性是基本特征,也是保证其水中溶解度和化学稳定性基础。GS中醛基与阿昔洛韦,更昔洛韦分子中氨基缩合成复杂的有色物质,是产生配伍禁忌的化学基础。控制酸性环境条件,是GS生产和使用中控制分解产物(5-羟甲基糠醛)合格的基础。GS生产中灭菌温度和时间达标,是保证热原合格,用药安全的基本措施。但高温低pH环境促进更昔洛韦的分解,有关物质难以达标合格,稳定性差,两者存在理化配伍禁忌。调研对更昔洛韦葡萄糖注射液的设计和批准文号的科学性提出质疑。提议临床使用中采用0.9%氯化钠注射液(NS)作溶媒,修改药品中说明书。结论,阿昔洛韦和更昔洛韦和GS存在配伍禁忌,不适宜采用GS作为临床用药的基础溶媒,可采用0.9%氯化钠注射液替代,建议修改药品说明书,对更昔洛韦葡萄糖注射液的设计科学性提质疑。

 

关键词  阿昔洛韦、更昔洛韦  葡萄糖  氯化钠  黄色  pH

 

1,调研背景

2018-01-05,接某院临床药师报告,我院近期出现更昔洛韦加入5%葡萄糖(下称:5%GS)中出现淡红色现象,请教一下有什么相关解释?谢谢!查阅本人继续教育材料《药物制剂与临床》抗病毒药一节,有阿昔洛韦相关资料,较少更昔洛韦文献,遂开展系统调研。

 

2,方法

查阅本人阿昔洛韦、更昔洛韦配伍文献卡片,列表排列原文献号,作者,题目,摘要,文献出处。补充检索360网,丁香园网,中国知网,万方数据库,输入“阿昔洛韦配伍、更昔洛韦配伍,提取相关文献,编号补入,分类整理,提取相关结论,补入上述两药章节,见表1,表2

3,结果

31,阿昔洛韦条

311,获取阿昔洛韦相关有效配伍文献  62篇,时间跨越1995年至2017年,涉及阿昔洛韦与GS配伍禁忌相关报告49篇,非GS溶媒13 篇。配伍液发生外观变化(黄色或混浊)48篇,外观无变化1篇(37)。阿昔洛韦与GS 存在配伍禁忌成基本共识。普遍推荐0.9%氯化钠(下称(NS)作溶媒,修改阿昔洛韦说明书较高呼声【12;

312,实验性文献  9篇色谱法,其中分光光度法6篇(【11】【20】【29】【30】【36】【43】),精度差,结论多为可配伍,高效液相色谱法(HLPC3文(【4】【12】【36】),精度较高,但仍不能分辨黄色物质(4】【12】;红外光谱法1 文(【33】),精度优于普通光度法。

313,阿昔洛韦强碱性(PH11)与酸药性药存在配伍禁忌,是基本特性。

报告配伍禁忌有:

维生素B6+维生紊C6】;凡命、心肌营养液【17】;酚磺乙胺、多巴胺、果糖二磷酸钠、右旋糖酐 40 葡萄糖【18】;新肾必氨基酸、果糖二磷酸钠、丹参多酚酸盐【19】;盐酸吡硫醇【28】;盐酸左旋氧氟沙星【30】【32】【40】;加替沙星【33】;维生素B635】;炎琥宁【36】;6-氨基已酸【40】;舒血宁【41】;维生素C42】;洛美沙星【43】;氨溴索【45】;溴已新【62】【63】。

可配伍:清开灵1 篇【65】,替硝唑葡萄糖【11】。

 

32,更昔洛韦条:

共获取文献82 篇,时间:1 9 9 4年至2017年,涉及与涉及GS(及果糖,木糖醇, 转化糖)可配伍文献10 (1】【2】【3】【5】【7】【8】【9】【40】【60】【61】。涉及GS配伍配伍禁忌(发黄变色或混浊)文献(14篇)(【8】【11】【20】【23】【24】【26】【27】【28】【30】【36】【37】【38】【62】【39】。 涉及酸碱反应配伍禁忌文献32篇(占39%32/82)(文献号:4 6 1213151416, 1718192141, 424346474951535455,57636667.6869707172, 73, 7576);有关含量测定文献4 篇(44454850);生产工艺研究文献13篇(25262728 29 30 3134 3637, 383962);药物不良反应76 病例(过敏 休克4,血细胞异常1例,血尿1 例)。

点评-1(可配伍文献文献)-核心提示:低浓度或短时间内有可能允许配伍

1】【2】仅限与5%GS配伍;【1】限更昔洛韦浓度1 ~ 5m g / ml可配伍。【5】示5%-10%GS可配伍,应用高效液相法(HLPC)测定。本法存在浓度稀释极低现象,妨碍两药在高浓度配伍条件下可能产生相互作用的特性。【7】示葡萄糖氯化钠钾注射液(GNK)可配伍阿昔洛韦,更昔洛韦,GS浓度8%,阿昔洛韦浓度2.5m g / ml,更昔洛韦1.5m g / ml;配伍液p H 9.5,结果8 h稳定。【3】示GSpH5以上时,易分解产生 5-羟甲基糖醛 ( 5HM F) 有色聚合物,提议病情许可的情况下最好不用GS稀释。提示更昔洛韦高pH特性对GS产生有色物的不利影响因素。【8 8h内可以配伍使用。更昔洛韦0. 1 g/100ML;【9】,考察头孢呋辛钠与更昔洛韦在GNK中的配伍稳定性,结论,仅限于2小时 内配伍使用。点评:不符合临床使用要求。【40】木糖醇:3 h内配伍稳定。 60】果糖6小时内可配伍。

点评-2(涉及酸碱反应配伍禁忌文献)

1)文献【6】更昔洛韦(强碱性)酸性的来比林(注射用赖氨匹林)报告可配伍,实际不可能允许配伍,所有强碱性药均不能配伍,易白色混浊,某妇保院曾磷霉素曾发生磷霉素-赖氨匹林混浊死亡纠纷事件(原始文献号)【1422】。本科继续教育材料显示2 文献禁忌【1422】【1957】。本文示可配伍,分析原因可能来自测定方法高效液相,溶媒为0. 9%氯化钠,配伍液被极度稀释了,失去了原液特性有关。

2)炎琥宁与更昔洛韦配伍稳定性研究,同一作者不同方法不同判断判断标准:文献【18】,8小时内考察,不可以在5%葡萄糖配伍使用。文献【19】在更昔洛韦葡萄糖注射液中6 内可以配伍使用。【674h内稳定性良好,可以配伍使用。根据中药注射剂的复杂性,不应配伍任何第三药。

3)【46】示清开灵与更昔洛韦-可配伍,也应列配伍禁忌。

4)喹诺酮类为酸性药,与碱性药常规存在配伍禁忌。本研究显示“左氧”配伍禁忌有文献【53】,【54.文献[58] 示天门冬氨酸洛美沙星6h 内可配伍(光度法)应列为个例现象,属研究误差。

5)溴己新和氨溴索,均为酸性药物,与碱性药有配伍禁忌,产生乳白色混浊是基本表现。本研究显示文献有【68】【69】【70】【75】【76】【78,

4,分析与讨论

41,从基础理论剖析更昔洛韦与GS配伍的合理性。

411,阿昔洛韦、更昔洛韦是弱酸强碱盐,显强碱性。

丁香园药学版制剂栏目,有更昔洛韦专题讨论,联合其他检索,共有8(2324 25262728 2930)特别补充阿昔洛韦栏文献【12】有助提供依据

更昔洛韦在水微溶,在盐酸溶液或氢氧化钠溶液中略溶【23】。加入等摩尔的氢氧化钠溶解,pH11左右。但是pH11碱性太强了,对血管的刺激很大,生产时又加入盐酸回调,此时溶液中既有更昔洛韦钠,又有更昔洛韦,在冬天温度低时更昔洛韦就析出来了,而在夏天温度高时,溶液是澄清的。但一般的安瓿很难耐碱性有pH11,有感叹“真是先天研究不足,后来生产人员招罪!”【30】。有报告“控制pH值为11.2--11.4可避免这一现象发生,pH值小于11.0时,低温会析出”【28】。

目前更昔洛韦注射剂有:(冻干粉针)(pH值范围l05115)【34】、更昔洛韦氯化钠(5ml0.1g),(pH值范围7080)【33】、更昔洛韦GSpH值范围应为3560。)【39】。研究表明,pH值为l05115,在高温及长期放置中各项指标均很稳定;(pH值范围7080)则各项指标较稳定,有关物质有所上升,含量略有下降;在 pH值范围为3560,在高温条件及长期放置中外观色泽、有关物质、含量及5-羟甲基糠醛(5-HMF)变化较大,有的项目指标超过质量标准规定的范围。结论,更昔洛韦GS不稳定【39】。

 

412,阿昔洛韦、更昔洛韦与GS配伍显黄色是什么原因?

文献【11】【23】认为“与注射溶媒的pH值低有关,”建议选用pH值较高的0.9%氯化钠注配置最好。但更多的意见是“GS的醛基与活泼氨基发生反应而呈色【25】【26】【27】。

阿昔洛韦条文献【1】也认为是“GS醛基与阿昔洛韦伯氨基脱水生成黄色物质”。“ GS浓度升高黄色加深【4】;“高含量GS不宜配伍,含5%GS的液体配伍尚可(微变黄)”【5】。“结晶析出和颜色变化与稀释液的pH值无关,GS醛基能和氨及其衍生物加成缩合,生成肟、 腙、缩脲等有色物,,这些反应都是亲核加成【12】。 阿昔洛韦有伯胺基,GS的醛基,理论上它们之间是典型的席夫碱反应,但在实际实验中却检测不到有关物质【48】。有认为 “不与GS配伍就行了,这是一个配伍问题。花太多时间来确定配伍产生的黄色物质不明智,当然知其所以然是最高境界(阿昔洛韦条文献【48】)。

 

413,国家批准更昔洛韦GS的科学性怎样?

更昔洛韦GS批准文号及生产厂家有9 家,18个批文【32】。检索某药企3 个批准文号,其规格分别为:(100ml:更昔洛韦0.1gGS5g; (0.25g/250ml;100ml);5g(GS)-50mg(更昔洛韦)。从事制剂生产的药学人员对此制剂生产难度,普遍反映,控制GS的分解产物(5 -羟甲基糖醛)和更昔洛韦的“有关物质”控制存在矛盾。其中生产中pH值、灭菌温度和时间的把控成为矛盾焦点。控制GS生产中分解产物5 -羟甲基糖醛的关键是调节pH值在4 左右,灭菌温度和灭菌后散热速度是要点,这样既保证灭菌到位,热原合格,又使分解产物减少到最低水平。但更昔洛韦的溶解性和稳定性要求pH值在11 左右,两个药物特性不适宜合在一起。故有惊呼“国家怎么批出来的!”[25]. SFDA已有报批的,不知如何生产的?”“pH值调节在3.2--5.5之外,灭菌后GS容易变色”。“充氮气保护,且氮气要求纯度很高,达四个9以上方可。否则就会出现变色。”不变色,有关物质不合格,“改制成更昔洛韦氯化钠注射液,已上药典.没有上述现象”。对“建议灭菌采用10530分钟或者流通蒸汽10030分钟灭菌”观点,立即遭同行反对:“这样达不到灭菌效果。毕竟是大容量无菌制剂啊。有建议GS不应用作更昔洛韦的等渗调节剂。建议用NS代替GS 。建议改说明书【25】。
   
文献【26】【27】:这个品种不只颜色不合格,有关物质也超标,有的药厂把有关物质定到3%,但颜色和有关物质是哪里来的?是GS与阿昔洛韦反应而来,105度,30分的大输液灭菌不彻底,不能靠侥幸过关。有的厂子,121度,6分钟,有的105度,30分,这样是对人民的不负责,我很担心这个产品在报批的时候做没做药理,毒理,因为毕竟是GS与阿昔洛韦有反应,国家局为什么就批下来了!我很心痛。

文献【23】系医院药学人员探索“注射用更昔洛韦在使用中为何变色”, “用市场5家不同厂家同品种同规格注射用更昔洛韦比较,均出现溶解至GS中的变色现象。更昔洛韦输液变色后,不能再继续使用。”。

     文献【38】报告医院药学人员探索“更昔洛韦GS处方与制备工艺研究”,未见后续响应报告。

黄色物质是什么?有认为这是配伍问题,不需要生产人员过多关注(阿昔洛韦文献【48】)。文献【62】对“有关物质”成份作了研究,在生产与贮存过程中均可能引入鸟嘌呤杂质,有关物质检查中将鸟嘌呤单独限量

有药企针对用户反映,按现行说明书方法稀释时有沉淀析出 ,进行了注射用阿昔洛韦溶液配制方法的实验考察。结果,5%GS稀释阿昔洛韦溶液 ,均有结晶析出 ,溶液变成淡黄色,将氯化钠注射液调至与之相同的 pH 4. 23, 加入阿昔洛韦溶解液后, 样品仍澄明无结晶析出,无颜色变化 ,说明结晶析出和颜色变化与稀释液的 pH 值无关。结论:氯化钠注射液稀释 ,1 h 内使用是安全可行;5%GS,有颜色变化和结晶析出,建议有关部门修改注射用阿昔洛韦使用说明书 ,并注明不得与GS及含糖制剂同瓶配伍使用。(阿昔洛韦条文献【12

欣弗事件(克林霉素磷酸酯大输液剂型)的核心是,生产中保证了热原合格,分解产物不合格。药企擅改生产工艺,降低生产灭菌温度,以致发生用药安全事件,最后撤市。而事后学者点评:“这个产品开始就不应该批准!目前更昔洛韦GS,同样见“分解产物”“有关物质”与生产工艺矛盾的反响, 不知有否引起重视!这个产品设计的科学性如何?

 

4,1,4,更昔洛韦临床安全性检索

更昔洛韦致过敏性休克【74】(5 文献4 例)(应用第20天、10秒钟、5 min、第6 ,各发生1.)。明确“5GS 200ml加更昔洛韦注射液250mg”有例2,例3

血细胞异常1[64],血尿1[65]

 

1,阿昔洛韦配伍资料

 (-) 表示可配伍 (+) 表示不可配伍 (+- ) 表示一定条件可配伍

*综述[1237](抗病毒药在输液中的稳定性)

 

1. 林格氏液 (-) [106][150](同一文)

2. 生理盐水 (-) [106][150]()[474]=[2925])[714][716]

3. 5-10%葡萄糖 (-) [106][150]+[714][716][947]3723】【3724】【3727】【3729】【3730】【3731】【3732】【3733】【3734】【3735

4. 葡萄糖盐水 (-) [106][150][716]+[714]

5. 右旋糖酐 (-) [106][150]【【1295】(右旋糖酐40葡萄糖)】

6. 20%甘露醇 (-) [106][150]

7. 5%碳酸氢钠 (-) [106][150]+[716]

8. 复方乳酸钠 (-) [150][286][474]

9. 头孢唑啉 (-) [313]

10.甲硝唑(+-)[393]-[656](综述)[2918]

11.替硝唑葡萄糖(-)[561][716][828]+[1210]

替硝唑(-[561][828][885][1098][1204](注:甲硝唑一节中并入)

12.凡命(+)[688]

13.二磷酸果糖(+)[688][1295](碱性使其游离不溶水,混浊)[3175]

14. 5%GS-[716]

15 1/3张氯化钠(6.66%葡萄糖0.3%氯化物)(+[716]

16 .氟哌酸葡萄糖(-[716]

17 .2/1注射液(0.6%氯化钠0.62%乳酸钠)(-[716]

18 .平衡液(-[716]

19 .维持液(+[716]

20.克林霉素磷酸酯(-[1075][1794][2286]1794】(+[1793]1534

21.头孢拉定(-[1129]

22.西米替丁(-[1191]

23.妥布霉素(-[1241]

24.多巴胺(+[1295](碱性氧化变色)

25.酚磺乙胺(+[1295](碱性氧化变色)

26.右旋糖酐40葡萄糖(+[1295](入5 条)

27盐酸吡硫醇(脑复新)(+[1535]

28维生素B1-[1360]

29地塞米松(-[1360]

30盐酸左氧沙星(+[1725] [1848](前同一文)[2918]

31加替沙星(+[1787]NS5%GS

32,在三种不同包装输液中稳定性[1814](中国现代应用药学,2006238):809-812PVP、三层复合膜袋、玻瓶---稳定性一无差异)

33维生素B6+[2005]

34炎琥宁(+[2044]

35葡萄糖氯化钠钾(GNK)(-[2056]

36综述[2059]

37头孢噻肟(-[1480][2071](同一文)

38 6-氨基已酸(+[2855]

39舒血宁(+[2920](明亮黄绿色液体)

40维生素C(+)[2921] 4℃生理盐水中白色沉淀)

41核黄素磷酸钠(-)[2921]

42盐酸消旋山莨菪碱(-)[2921]

43洛美沙星(+)[2922]

44正交试验考察输液中稳定性[2925]=[474]

45氨溴索(开顺)(+)[2928]

46新肾必氨基酸(+[3175]

47丹参多酚酸盐(+[3175]

48,双黄连(+)【3244

51,奥硝唑(-)【3728

49,多柔比星(+)【3271

50,溴已新(+)【3725】【3726

51,清开灵(-)【3751】(2小时内

 

2,更昔洛韦(丙氧鸟苷) 配伍资料

来源:浙江省医学继续教育项目《药物制剂与临床》编号:2006-13-003)第六节抗病毒药

 

1.5%葡萄糖 (-) [14][505]2172(+-)3744

2.生理盐水 (-) [14] [505] 2172

3.林格氏液(-[505][1808] 2172】【2607(同一文)

4止血敏(+[1370](接瓶中白色混浊)

5莪术油葡萄糖(-[1383]

6头孢哌酮(-[1670]

7阿斯匹林赖氨酸(-[1670]

8地塞米松(-[1670]

9配制递加法,加葡萄糖[1808]

10具强碱性(酸碱性药反应,易沉淀)[1808]

11,葡萄糖氯化钠钾((GNK)(-)[2056]

12,果糖(-[2172][2607]3765

13,加替沙星(-)【2173

14,头孢呋辛(+-)【2325】(GNK2小时内)呋辛含量下降很快,分析可能系碱性环境所致)

15GNS-)【2607】【2172】(+-[3700】待进一步研究,

1610%GS-)【2607

17,乳酸钠林格液((-)[2607]2172】【3765

18,溴已新葡萄糖(+)【3213】【3712】【3746】【3773】【3774】【3775

19,舒血宁(+)【3367

20.,氯化钾(-)【3699

21,辅酶-A-)【3699

22ATP-胰岛素(-)【3699

23,胞二磷胆碱(-)【3699

24,维生素B6-)【3699

2510%氯化钠(-)【3699

26,,与14 种药配伍稳定性【3700】【3705

27,(碳酸氯钠(+)【3700-混浊【3705】;

2810%葡萄糖(+)【3700】含量变化7.6%3711

29,氟罗沙星(+)【3700】白色混浊【3705

30,盐酸左氧(+)【3700】色泽,含量,吸收峰变化;【3758】【3759

31,克林磷酸酸酯(+-[3700】待进一步研究,

32,更昔洛韦葡萄糖注射液【3701】(上市产品)

33,注射用阿奇霉素(+)【3702】(白色浑浊)【3705

34,配伍研究综述【3705

35,卡泊芬净(+)【3705[3706]

36, 阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽)(+)[3707]

37,灯盏花素(+)【3708

38,炎琥宁(+)【3709】(-)【3710】【3772

39,【3704】痰热清(+)白色混浊。【3776】【3777】【3778

40,注射用更昔洛韦在使用中为何变色[3713]

41,注射用更昔洛韦按说明书配置出现变色现象[3714]

42,【求助】如何解决阿昔洛韦葡萄糖注射液灭菌后变色?【3716

43,【讨论】关于更昔洛韦葡萄糖注射液(变色,工艺,合理性)【3717

44,【求助】关于更昔洛韦注射液澄明度的、结晶问题【3718】【3719

45,【求助】更昔洛韦工艺的问题(结晶,pH不稳定)【3720

46,请教阿昔洛韦在葡萄糖输液中的稳定性问题(黄色,机制,措施【3721

47,更昔洛韦葡萄糖注射液生产【讨论】【3715

48,【求助】如何解决阿昔洛韦葡萄糖注射液灭菌后变色问题?【3716

49, 3种更昔洛韦注射液稳定性比较【3744

50,【3705 注射用更昔洛韦的配伍稳定性研究进展.

51,【3713】注射用更昔洛韦在使用中为何变色。

52,【3714】注射用更昔洛韦按说明书配置出现变色现象。

53,【3715】【讨论】关于更昔洛韦葡萄糖注射液(生产中变色问题)。

54,【3716】【求助】如何解决阿昔洛韦葡萄糖注射液灭菌后变色问题?

55,[3717] 【讨论】关于更昔洛韦葡萄糖注射液。

56,3718】【求助】更昔洛韦注射液低温下析出结晶的问题。

57,3719】求助】关于更昔洛韦注射液澄明度的问题。

58,3720】【求助】更昔洛韦工艺的问题。【3743

59,3721】请教阿昔洛韦在葡萄糖输液中的稳定性问题,(黄色、机制)

60, 3744 3种更昔洛韦注射液稳定性比较((更昔洛韦、更昔洛韦氯化钠)、(更昔洛韦葡萄糖-不稳定)

61,木糖醇(-)【3745

62,奥硝唑氯化钠(-)【3747】【3754

63,头孢米诺(-)【3748

64HPLC测更昔洛韦葡萄糖中更昔洛韦含量【3749】【3750

65,清开灵(+)【3751

66,替硝唑【3752

67,高效液相测更昔洛韦含量【3749】【3750】【3753】【3755

68,甲硝唑(-)【3756】(5小时内)

69,头孢尼西(-)【3757

70,泮托拉唑(+)【3760】(更昔洛韦葡萄糖,乳白色混浊)

71,【3761】更昔洛韦葡萄糖无血管刺激性、过敏性及溶血性。

72,【3762】长春西汀(白色混浊)(注:酸碱反应)

73,天门冬氨酸洛美沙星(-)【3763】(光度法)

74,过敏休克6例(1 例【3764】(葡萄糖配伍))(43例)【3779-1234,;1 例【3782(更昔洛韦375mg加入5%的葡萄糖;【3779-56天后过敏休克

75,转化糖【3766

76,更昔洛韦有关物质研究【3767

77,头孢甲肟(+)3768(甲肟含量下降至75.33%)

78,致血液细胞异常1 例【3769

79,致严重血尿 1 例【3770

80,【3771】鱼腥草(+)【3771

81,氨溴索(+)[3780[3781]3782

 

 

 

参考文献(阿昔洛韦)62文)

内有重复(21=2224=2030=31;)(65-3=62

 

1,【106】商国美等,注射用阿昔洛韦在八种输液中的稳定性观察,现代应用药学,199512(增刊):88

 

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