2011年12月,由辉瑞公司举办的替加环素(泰阁®)中国上市会先后在广州、杭州、上海、北京等全国14个城市陆续隆重召开。来自美国内布拉斯加医学中心的感染学家多明戈(Edward Dominguez)教授和来自美国康奈尔大学医学院的前美国重症监护病房(ICU)学会主席和外科感染学会主席巴瑞(Philip S. Barrie)教授,携手国内多位呼吸科、外科、感染科与ICU专家和学者,共同针对替加环素的独特药理作用、临床研究、临床实践以及在应对MDR中的作用等方面进行了深入探讨。
作为第一个甘氨酰类新型抗生素,替加环素自2005年在美国上市,2006年在欧盟上市以来,因具有广谱强效覆盖院内感染常见致病菌、耐受性良好等特点为全球医生提供了对抗耐药细菌感染的新选择。2011年,国家食品药品监督管理局(SFDA)批准替加环素用于成人复杂性腹腔内感染(cIAI)治疗,为我国MDR感染患者带来了治疗的新希望。
广州医学院第一附属医院广州呼吸疾病研究所钟南山院士致词:
替加环素广谱覆盖医院内感染的常见致病菌,对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)细菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CR-AB)、耐碳青霉烯类肠杆菌(CRE)等多种耐药菌具有很强的抗菌活性,临床应用前景值得我们关注。需要重视的是,研发用于临床的抗菌药物极为有限,新药的上市速度已不能适应不断上升的耐药比例,因此正确认识和把握好替加环素的使用时机、剂量和持续时间等非常重要,这不但有助于减少耐药的发生,同时也可为抗生素的合理用药带来更多选择。
1.全面认识替加环素
独特药理作用和药代动力学特征来自美国的Dominguez教授在大会伊始介绍道,替加环素是第一个甘氨酰环素类新型抗感染药物,通过与细菌核糖体30s亚单位结合、阻止氨酰化转运RNA进入核糖体,从而抑制细菌蛋白质合成,最终起到杀灭或抑制细菌生长的作用。此外,有研究显示,替加环素能克服限制包括四环素类药物在内的多种抗生素使用的两种主要耐药机制,即外排机制和核糖体保护,具有不易产生耐药性的特点,因此替加环素的适用范围会更广。
替加环素在体内分布广泛,组织穿透能力极强,广泛分布于肺、胆囊、结肠、骨等组织,其中在肺泡细胞、胆囊、肺组织的分布浓度达到血浆浓度的78倍、38倍和8.6倍,这为替加环素用于临床治疗腹腔感染和肺炎提供了理论基础。药代动力学研究显示,曲线下面积(AUC)/最低抑菌浓度(MIC)的比率是评价替加环素效能的重要指标,且替加环素给药剂量与AUC和最大血药浓度(Cmax)呈线性关系。替加环素58%通过胆道排谢,33%从尿液排泄,绝大部分都是原形排泄,无需体内代谢。替加环素的安全性良好,临床试验显示,替加环素引起的最常见不良反应为恶心和呕吐,通常在治疗的第1~2天发生,大多数为轻中度,重度恶心和呕吐发生率低于1%。
抗菌谱广,强效对抗耐药抗菌谱广是替加环素的另一个突出特点。临床研究表明,替加环素对多种细菌具有强大的抗菌活性。除铜绿假单胞菌对替加环素耐药外,包括需氧及兼性需氧革兰阳性菌、需氧及兼性需氧革兰阴性菌、非典型病原体、厌氧菌以及临床常见MDR如MRSA、VRE、CR-AB、CRE、ESBL等均对替加环素敏感。
目前,替加环素已被美国FDA批准用于治疗复杂皮肤和软组织感染(cSSSI)、cIAI和社区获得性肺炎(CAP)。在中国,SFDA批准的替加环素治疗适应证为多种细菌引起的成人cIAI。
2011年中国院内感染耐药监测(CARES)数据显示,院内IAI感染主要由革兰阴性菌引起,占68.3%;主要致病菌为大肠肝菌(31%),肺炎克雷伯菌(11.3%)和屎肠球菌(10.8%),且院内IAI致病菌对替加环素的总体敏感率高达86.6%,高于亚胺培南的71.4%和左氧氟沙星的41.4%。针对CARES数据中致病菌的进一步分析发现,除难辨梭状杆菌和铜绿假单胞菌外,其他四种常见耐药菌如肠肝菌科(97.8%)、鲍曼不动杆菌(82.6%)、金黄色葡萄球菌(100%)和肠球菌(100%)也对替加环素保持高度敏感(图1)。对于肠杆菌科,除替加环素、亚胺培南、美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦的敏感率在90%以上外,第三代头孢如头孢他啶、头孢曲松甚至很多酶抑制剂复合制剂的敏感率均在80%以下,提示肠肝菌科对第三代头孢的耐药问题已是不可回避的难题;对于鲍曼不动杆菌,除替加环素的敏感率在80%以上,其他亚胺培南、美罗培南、头孢他啶等的敏感率均仅在30%左右;对于金黄色葡萄球菌和肠球菌,替加环素和万古霉素的敏感率均较高,高达100%,但亚胺培南、头孢他啶等敏感率较低。
图1,替加环素对院内IAI对院内常见致病菌保持强大抗菌活性
2.替加环素成为MDR感染的有效药物
目前,在全球范围内,被合称为“ESCAPE”的屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、难辨梭状杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌的耐药问题已成为人类面临的共同困局,临床可用药物非常有限,这些耐药菌在临床对患者的发病率和死亡率有重要影响。近年来的多项研究证实,VRE、MRSA、产ESBL肺炎克雷伯菌等显著增加患者死亡率。2010年出现的超强耐药细菌,即产Ⅰ型新德里金属β内酰胺酶(NDM-1)肠杆菌科细菌引起了全球关注,不仅因为其有效治疗药物非常有限(仅对多粘菌素和替加环素敏感),更重要的是,这种耐药基因通过质粒来传播。携带的NDM-1质粒在细菌间的传递易导致感染暴发,且质粒的传递可使对抗生素敏感的细菌获得耐药性,增加治疗难度。
中国也同样面临着严峻的细菌耐药问题,青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)比例快速上升,产ESBL大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的检出率增加,至2010年,鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的耐药率达到58%。在这样的背景下,替加环素不易产生耐药性以及广谱的抗菌活性令人格外期待。
一方面,抗菌药物的不合理应用,甚至滥用导致细菌耐药的流行,另一方面,经验性治疗如不充分及时,亦会导致患者死亡率的明显上升。研究显示,早期不充足的经验性抗感染治疗是患者死亡率增加的独立危险因素。因此,对于经验性抗感染治疗而言,及时、恰当和充足的抗生素治疗非常重要。在抗菌药物的选择方面,初始经验性治疗应选择覆盖细菌谱广的药物,待细菌培养结果后,根据药敏试验选择抗菌谱窄的有效抗生素,且在感染得到有效控制后,及时停用抗生素。在中国,严重感染的患者中,如cIAI,MDR的检出率呈上升趋势,因此对于严重感染的初始经验性治疗可考虑选择抗菌谱广且对MDR有效的替加环素进行覆盖,待明确病原体后尽快转换为相应的抗菌药物。由于替加环素是甘氨酰类抗生素,与碳青霉烯及糖肽类抗生素的作用机制不同,不会与其他抗生素间存在交叉耐药,同时多元化的抗生素选择也有利于减少抗菌药物的选择性压力。
3.相关临床研究数据
替加环素治疗cSSSIBarrie 教授在其报告中指出,2003年SENTRY抗菌药物监测数据对美国和加拿大29家医院1404株分离菌的分析显示,金黄色葡萄球菌(45.9%)、铜绿假单胞菌(10.8%)、肠球菌(8.2%)、大肠杆菌(7.0%)、肠杆菌(5.8%)和克雷伯菌(5.1%)是引起cSSSI的6种常见致病菌。值得关注的是,在这些致病菌中,MDR株的检出率较高,约30%的金黄色葡萄球菌为MRSA,7.8%的肠球菌对万古霉素耐药,38.3%的肠杆菌产头孢菌素酶(AmpC)和ESBL,这给严重感染的经验性治疗带来了巨大挑战。
对于cSSSI患者,2005年的双盲、随机、多中心、Ⅲ期替加环素注册研究显示,替加环素治疗的临床治愈率与万古霉素/氨曲南治疗相似,可作为有效治疗选择。该研究中,意向治疗(ITT)人群为1129例cSSSI患者,其中改良ITT(mITT)、临床可评价(CE)以及微生物评价(ME)人群分别为1116例、833例和540例。
结果显示,替加环素组和万古霉素/氨曲南组CE人群的临床治愈率分别为87%和89%(图2),且在各种类型cSSSI如软组织感染、脓肿、感染性溃疡、烧伤等中,两组患者的临床治愈率相当。进一步分析还发现,合并慢性疾病如糖尿病、周围血管疾病和肾功能不全CE患者的临床治愈率为72%~84%,较总体CE人群稍差,但替加环素组和万古霉素/氨曲南组的疗效相似。此外,针对致病菌的分析显示,无论是单致病菌还是多致病菌感染,亦无论致病菌种类如何[如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、MRSA、粪肠球菌和大肠杆菌],两组患者的临床治愈率无差异。基于该研究结果,美国批准替加环素用于治疗cSSSI的适应证。
替加环素治疗cIAI cIAI包括弥漫性或局限性化脓性腹膜炎、阑尾穿孔或阑尾周围脓肿、胃十二指肠穿孔、非外伤性小肠及结肠穿孔、腹腔及腹膜后脓肿和腹部手术后腹腔内感染,通常仅依靠手术不能治愈,须辅以恰当的抗菌药物治疗。研究显示,大肠杆菌、克雷伯菌、链球菌、肠球菌等是常见致病菌。
2005年的双盲、随机、多中心、Ⅲ期替加环素注册研究显示,对于cIAI患者,替加环素单药治疗的疗效与亚胺培南-西司他丁相当。该研究共纳入1658例ITT人群,其中mITT和ME人群分别为1642例和1025例。结果显示,替加环素组和亚胺培南-西司他丁组的临床治愈率均为86%(图2);而且,针对不同致病原因、致病菌类型的分析发现,两组患者的临床治愈率无明显差异。该研究结果使得FDA批准了替加环素用于治疗cIAI的适应证。
哪些cIAI患者接受替加环素治疗的成功率更高?2010年一项研究显示,体重<94 kg、无铜绿假单胞菌感染、急性生理和慢性健康状况(APACHE Ⅱ)评分<13分、非西班牙裔人群、阑尾炎或胆囊炎、AUC︰MIC>3.1是预测替加环素治疗较高成功率的因素。如患者存在以上1个不良因素,治疗成功率降至94%,同时存在2个则降至50.4%。特别提出的是,当AUC︰MIC<3.1时,即使具有所有上述良好预后因素,治疗成功率也会降至85.5%。
图2,替加环素与万古霉素/氨曲南和亚胺培南-西司他丁具有相当的临床疗效。
替加环素治疗耐药菌感染 2008年德国一项Ⅲ期开放性标签非对照研究探讨了替加环素对住院严重感染患者(抗菌药物治疗失败、耐药或不可耐受)疗效。这些患者的感染类型包括cIAI、cSSSI、社区获得性肺炎(CAP)、医院获得定肺炎(HAP)和呼吸机相关肺炎(VAP)。结果显示,替加环素单药治疗的临床治愈率达72.2%,微生物清除率为66.7%。
另一项德国前瞻Ⅲ期研究探讨了替加环素治疗656例其他强效抗生素治疗失败的复杂重症感染患者的疗效,这些患者的平均APACHEⅡ评分为19分。结果显示,替加环素治疗cIAI、cSSSI和其他部位感染患者的成功率在75%以上,对ESBL和VRE感染的成功率达72%以上。对APACHEⅡ评分的分析发现,治疗成功率在≤15分和>15分的患者均较高,但≤15分的成功率更高达83%。
4.临床应用热点问题探讨
替加环素临床如何应用?剂量如何调整?在临床应用时,替加环素的推荐起始剂量为100 mg,维持剂量为50 mg,每12小时静脉滴注1次,每次滴注时间约为30~60分钟。用于治疗cIAI的推荐疗程为5~14天,具体根据患者病情严重程度、临床表现和感染部位而定。
在剂量调整方面,研究显示无论患者年龄、性别、种族和肾功能情况如何,均对替加环素的药代动力学特征无显著改善,因而无需根据年龄、性别、种族和肾功能调整剂量;需要注意的是,重度肝功能损害(Child Pugh C级)对替加环素的药代动力学有明显影响,使清除率降低55%,半衰期延长43%,因而肝功能Child Pugh C级患者的替加环素应用剂量需要调整,推荐起始剂量仍为100 mg,维持剂量降至25 mg,每12小时1次。此外,研究发现,华法林或地高辛对替加环素的药代动力学无明显影响,因而与华法林以及地高辛合用时亦无需调整剂量。
如何理解替加环素说明书中的警告及适应证?对于FDA近期批准的新药,药物说明书都十分严格,每一点适应证的描述均需有相关证据证实。例如,对于VRE,替加环素的适应证中并无记载,Barrie教授解释,FDA对于每一个记入适应证的菌群,均要求在相关注册临床研究中提供大于30例确诊的菌株且治疗成功的病例作为证据。而在替加环素本世纪初进行的注册临床中,没有足够的VRE病例数,所以说明书中未予记入。但上市后进行的多项体外体内研究均表明,替加环素对于耐药阳性球菌,包括VRE,均具有很好的抗菌活性。而对于警告事项,FDA则更加严格,上市后有个案报道的事件均会考虑记入,但因上市后不良事件为自发报道,患者群不确定,所以不能确定其发生频率和发生原因与药物暴露的关系。Dominguez教授和Barrie教授也建议需要谨慎平衡有限的治疗选择和说明书之间的关系。
替加环素治疗VAP的疗效如何?近年来,鲍曼不动杆菌所致的院内感染呈上升趋势,已成为仅次于铜绿假单胞菌导致VAP的主要致病菌。但由于替加环素对铜绿假单胞菌没有活性,因此,在不能排除铜绿假单胞菌感染的前提下,VAP的经验性治疗不推荐选用替加环素单药治疗,但如微生物证据证实致病菌不是铜绿假单胞菌,而是其他MDR所致,替加环素应该是一个有效的治疗选择。但也有研究观察到,替加环素在VAP患者中具有特殊药代动力学表现,药物AUC小于健康志愿者,导致在VAP治疗中的应用剂量可能不足。此外,不同医院的鲍曼不动杆菌克隆菌株有所不同,相应的药敏结果也有差异(目前VAP尚未进入替加环素的治疗适应证)。
小结
面对全球日益严峻的细菌耐药问题,正确选择初始经验性抗菌治疗非常重要。抗菌药物的选择应具备广谱覆盖常见致病菌、不易产生耐药性、不良反应少和良好药代动力学特征等。在MDR所致的cIAI感染方面,替加环素提供了一种单药治疗的新选择,涵盖除铜绿假单胞菌外的所有MDR致病菌,具有分布广、组织浓度高和半衰期长的药代动力学特征和药理学优势,不易产生耐药性,使得临床应用更加安全有效。[8510801] (方非)