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•论著• 辛伐他汀与替格瑞洛联用后对相互临床疗效的影响 龚世菊1* ，张志刚2，谭文明1 ( 1. 江门市中心医院药学部，广东江门529000; 2． 江门市中心医院心脏外科，广东江门529000) 摘要目的:观察辛伐他汀与替格瑞洛联用后对相互的临床疗效是否存在影响。方法:将急性冠脉综合征患者随机分为单用辛伐他汀组、单用替格瑞洛组及两药联合应用组，测定各组患者血清尿酸、转氨酶、肌酸激酶、血小板聚集率、血脂水平等，比较在临床疗效上是否存在相互影响。结果:与单用辛伐他汀组、单用替格瑞洛组比较，联合用药组在抗血小板聚集率及血脂水平等方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论:尽管研究显示辛伐他汀、替格瑞洛存在CYP3A4 的竞争性抑制，药动学方面有一定影响，但短期各自的临床疗效改变不显著。 关键词：辛伐他汀；治疗结果；药物疗法；联合；替格瑞洛 替格瑞洛作为新型的抗血小板药物于2011年7月在美国上市［1］，2012年12月原国家食品药品监督管理局批准在中国上市。2012年美国心脏病学院基金会/美国心脏协会不稳定心绞痛和非ST段抬高性心肌梗死治疗指南中指明，对于中高危或拟行经皮冠状动脉介入治疗( percutaneous coronaryintervention，PCI)的患者Ⅰ/B类推荐使用替格瑞洛［2］。因此，替格瑞洛在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者中的临床应用将会更加广泛。他汀类药物能明显降低ACS 病死率及冠状动脉事件发生率，无论患者低密度脂蛋白水平如何，均应尽可能早地开始他汀类药物治疗［3］。在两种药物无严重药物相互作用的情况下，替格瑞洛经常会与他汀类药物联合应用。替格瑞洛主要通过CYP3A4代谢且是CYP3A4 抑制剂［4］;辛伐他汀亦主要是通过CYP3A4途径代谢的药物［5］，可能在肝脏代谢时与替格瑞洛产生竞争性抑制，其结果可能影响替格瑞洛的抗血小板作用，也可能减少辛伐他汀的代谢而增加其疗效和不良反应。本研究旨在观察辛伐他汀与替格瑞洛联用后对其相互临床疗效及不良反应的影响，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 将2013年7—12月入住广东省江门市中心医院(以下简称“我院”)的ACS患者随机分为A、B、C 3组，分别为30、28、29例。排除中重度功能不全、有活动性出血或高危出血患者、有颅内出血病史者、血小板计数＞300×109/L或＜100×109/L患者，入院前使用过其他抗血小板药的患者等。所有患者在给药前记录年龄、体质量、性别、基础疾病、吸烟与否，并全程记录患者联合用药情况。若患者出现任何药物过敏、呼吸困难、转氨酶升高至超过正常值上限3 倍以上等不良反应即停药退出本研究。 1.2 方法 3组患者均给予阿司匹林100mg/d。在此基础上，A组给予替格瑞洛初始负荷量180mg，此后每次90mg、1日2次;B组在用替格瑞洛基础上加用辛伐他汀40mg/d，C组单用辛伐他汀40mg/d。3组均在入院前、服用替格瑞洛1周后或他汀类药物1周后采血，监测患者血脂、血小板聚集率、血清尿酸、转氨酶和肌酶水平，从入院开始随访2个月，记录不良反应发生情况。出血定义参照血小板抑制和患者终点事件(plateletinhibition and patient outcomes，PLATO)试验［6］。 1.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS16.0软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示、采用方差分析，计数资料以率(%)表示、采用χ2检验或fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 3组患者一般资料比较 3组患者在年龄、性别、伴随疾病等方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。 2.2 3组患者观察指标比较 治疗前、后，3组患者血脂［低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein，LDL)］、血清尿酸、转氨酶［天门冬氨酸转氨酶( aspartate aminotransferase，AST)］、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、血小板聚集率检测结果比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。 2.3 3组不良事件发生率比较 随访患者2个月，各组不良事件发生率无明显差异，见表3。随访2个月末，统计主要心血管事件总和(血栓事件、心血管死亡、再发心绞痛、卒中)，C组较另外2组发生率高，但差异无统计学意义(P＞0.05)，可能与随访时间较短有关。 3 讨论 3.1 两种药物相互作用的基础 替格瑞洛是第一个口服的可逆血小板二磷酸腺苷受体(platelet two adenosine phosphate receptor，P2Y12)抑制剂［7］，由其本身及代谢产物均有药物活性，起效快，作用强［8］，且不受CYP2C19基因多态性的影响，临床疗效和安全性已得到血小板抑制、患者后果结局研究(PLATO研究)及其多项亚组研究的验证和支持，其疗效明显优于氯吡格雷［6，9-10］，故被国内外多个指南列为一线推荐［11-13］。他汀类药物不仅能全面降低血脂水平，还具有稳定动脉粥样硬化斑块、改善血管内皮功能、抗炎和防止血栓形成的作用，可有效减少心血管事件的发生。替格瑞洛和辛伐他汀联用比较常见，但替格瑞洛上市时间较短，两种药物联用对相互的临床疗效是否存在影响及其安全性还需进一步观察。 3.2 两种药物发生相互作用的机制 替格瑞洛要经CYP3A4代谢，少部分经CYP3A5代谢，理论上讲，辛伐他汀与替格瑞洛等经肝脏CYP3A4代谢的药物之间可能存在底物水平的竞争，通过其药动学的相互作用影响药效学。Teng等［14］研究显示，因为通过CYP3A4代谢，替格瑞洛使辛伐他汀峰浓度(Cmax)增加81%、生物利用度(F)增加56%，辛伐他汀的Cmax增加64%、F增加52%，有些患者甚至会增加至2～3倍，而辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。Cmax和F直接关系到药物的疗效和安全性，这些药动学上的变化可能会因此进一步影响其临床疗效及不良反应。 3.3 在用药中可能规避的措施 本研究发现，在双联抗血小板基础上，无论是否加用他汀类药物，血小板聚集率及血脂变化的差异均无统计学意义(P＞0.05)。在不良反应方面，替格瑞洛可能引起尿酸增高、出血事件和呼吸困难［15-16］;辛伐他汀常见不良反应为转氨酶和血清肌酸激酶升高。本研究结果显示，3组间在出血事件、呼吸困难方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)，表明辛伐他汀不影响替格瑞洛的临床疗效，不增加不良反应，这应与辛伐他汀对替格瑞洛的药动学无影响有关;而替格瑞洛尽管对辛伐他汀存在药动学上有影响，但对40mg的辛伐他汀而言，这种相互作用并无临床意义，不影响其治疗作用和不良反应发生率。本研究局限之处在于观察的样本量较小，随访时间短，且没有比较不同剂量他汀类药物与替格瑞洛联用后临床疗效的差异，更大剂量辛伐他汀和替格瑞洛是否存在明显的药物相互作用犹未可知。有研究表明，替格瑞洛和甲苯磺丁脲联合用药，两药的血浆浓度均无改变，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制剂，不太可能改变CYP2C9介导的药物的代谢［17］。因此，治疗量低于40mg的辛伐他汀和替格瑞洛可以联用，但对于需要选择更高剂量他汀类药物治疗的患者，建议选用通过CYP2C9代谢无药动学相互作用的他汀类药物可能会更安全。 参考文献 ［1］朱建兵，张俊峰．冠心病抗栓药物新进展［J］．国际心血管病杂志，2014，41(3):163-166． ［2］徐亚伟，李宪凯．不断更新的抗栓治疗———2012年ACCF/AHA不稳定性心绞痛和非ST段抬高性心肌梗死指南解读［J］．中国循环杂志，2012，27(增刊):12-15． ［3］Gov-Ari H，Stevermer JJ．PUＲLs  rescribing statins for patients withACS? 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P2Y12受体拮抗剂; 抗血小板治疗; 质子泵抑制剂 双联抗血小板治疗( dual antiplatelet therapy，DAPT) 已成为急性冠状动脉综合征及经皮冠状动脉介入术( percutaneous coronary intervention，PCI) 术后预防支架内血栓形成及缺血事件的基石。尽管新型抗血小板药物替格瑞洛和普拉格雷在国外已广泛用于临床，但目前国内大部分患者仍应用阿司匹林和氯吡格雷作为DAPT 的基础用药，其导致胃肠道出血的风险却相比于单用阿司匹林增加2 ～ 3 倍。氯吡格雷本身并不导致胃肠道溃疡或出血，但其抗血小板效应可增加应用阿司匹林等非甾体消炎药导致胃肠道受损部位出血的风险。质子泵抑制剂( proton pump inhibitor，PPI) 通过抑制胃酸分泌可以促进消化道糜烂或溃疡的愈合，从而显著降低消化道出血风险［1］。因而2008 年美国心脏病学会基金会/美国胃肠病学会/美国心脏病协会联合专家共识建议DAPT 患者应用PPI 作为预防消化道出血的常规治疗。2011 年欧洲心脏病学会急性非ST 段抬高型心肌梗死指南也为ⅠA推荐。然而，多项基础及临床研究发现质子泵抑制剂可能降低氯吡格雷的抗血小板效应，从而增加心血管缺血事件的发生率［2-3］。同时一些随机对照试验显示PPI 与氯吡格雷的相互作用并无临床意义［4］。现就 P2Y12受体拮抗剂与PPI 的相互作用阐述如下。 1 氯吡格雷与PPI 相互作用的相关基础研究 氯吡格雷与PPI 之间存在相互作用主要源于两者在肝脏有相似的代谢途径。P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷是一种无活性的前体药物，经口服吸收后，约15%的氯吡格雷可在肝脏内由细胞色素P( cytochrome P，CYP) 450 同工酶系统进行生物转化，首先通过CYP2C19、CYP1A2 和CYP2B6 酶氧化形成无活性中间代谢产物二氧氯吡格雷，然后再由CYP2C19、CYP2B6 和CYP3A4 酶氧化形成有活性的代谢产物，从而不可逆地与血小板表面的二磷酸腺苷受体结合，起到抑制血小板聚集的作用，其中，CYP2C19 酶发挥关键作用［5］。PPI 在肝脏内也通过CYP450 同工酶系统完成氧化代谢，最主要的氧化酶为CYP2C19 和CYP3A4 酶。体外试验表明，不同PPI 对不同CYP450同工酶的亲和力不尽相同，对CYP2C19 酶的亲和力由强至弱依次为兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑，对CYP3A4 酶的亲和力由强至弱依次为泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑［6］。由于氯吡格雷和PPI 均通过CYP2C19 酶代谢，因而联合应用氯吡格雷和PPI 可能会产生CYP2C19 酶途径的竞争性抑制作用，减少氯吡格雷活性代谢产物的生成，增加心血管事件的发生率。 2006 年Gilard 等［7］在一项观察性研究中，采用血管舒张刺激磷蛋白磷酸化( vasodilator stimulated phosphoproteinphosphorylation，VASP) 法来检测血小板功能，以血小板反应指数( platelet reactivity index，P ＲI)来评估氯吡格雷对血小板的抑制作用。在105 例PCI围手术期应用DAPT 的患者中，奥美拉唑组的VASPPＲI值明显高于未合用奥美拉唑组( 61. 4% vs49. 5%，P = 0. 007) ，研究表明: PPI 对CYP2C19 酶的竞争性抑制作用可能减弱了氯吡格雷的抗血小板效应。随后研究者对124 例接受DAPT 的PCI 患者进行的前瞻性随机双盲对照研究进一步证实了该结果，即联用奥美拉唑组的PＲI 明显高于对照组( 51. 4% vs39. 8%，P＜ 0. 000 1) ［3］。 Park 等［8］和Small 等［9］分别采用VASP 法和比浊法证实: 兰索拉唑可降低氯吡格雷对血小板聚集的抑制率。Funck-brentano 等［10］发现奥美拉唑相比于安慰剂明显减弱氯吡格雷抑制抗血小板的作用( P =0. 017) ，但在雷贝拉唑无明显差异( P = 0. 26) 。Siller-Matula 等［11］的研究发现: 与安慰剂组相比，埃索美拉唑组与泮托拉唑组的VASP-PＲI 无显著差异。Cuisset等［12］将104 例PCI 术后应用DAPT 的患者随机分为泮托拉唑组和奥美拉唑组，1 个月后采用VASP 法测量两组患者的PＲI 值，结果发现泮托拉唑组PＲI 值明显低于奥美拉唑组［( 36 ± 20) % vs ( 48 ± 17) %，P =0. 007］，因此作者提出: 当需要DAPT 联合应用PPI 预防消化道出血时，泮托拉唑可以作为首选考虑。 2 氯吡格雷与PPI 相互作用的临床研究 基于PPI 与氯吡格雷相互作用的基础研究结果，研究者更为关注两者联用是否增加心血管事件的发生率。Juurlink 等［2］进行了一项回顾性病例对照研究，入选13 636 例急性心肌梗死3 d 内应用氯吡格雷的患者，发现PPI 联合DAPT 可增加再发心肌梗死的概率( OＲ 1. 27，95% CI 1. 03 ～ 1. 57) ，其中，奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑可提高再发心肌梗死的概率达40%( OＲ 1. 40，95% CI 1. 10 ～ 1. 77) ，但泮托拉唑与再发心肌梗死无明确相关性，作者认为: 当必须应用PPI 防治消化道出血时，推荐泮托拉唑与DAPT 联合应用。 与此相反，TＲITON-TIMI 38 研究［13］入选6 795 例急性冠状动脉综合征患者，进行了15 个月的随访，结果发现: 主要终点事件( 心血管死亡、心肌梗死、脑卒中) 在PPI 联合应用氯吡格雷组与单用氯吡格雷组无差异( HＲ 0. 94，95% CI 0. 80 ～ 1. 11) ，并且与对照组相比，在奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑的各个亚组分析中均未现主要终点事件的风险增加。COGENT 研究［4］入选3 627 例急性冠状动脉综合征或支架置入术后应用DAPT 的患者，随机分为奥美拉唑组和对照组，研究显示: 奥美拉唑组较对照组的胃肠道出血事件减少45%，同时并未增加心血管事件的风险( 4. 9% vs 5. 7%，HＲ 0. 99，95% CI 0. 68 ～1. 44，P= 0. 96) 。 针对上述各项完全相反的研究结果，Gerson 等［14］对26 项比较氯吡格雷与PPI 相互作用的临床研究( 2项ＲCT 研究及24 项回顾性研究) 进行了荟萃分析，发现PPI 组相比安慰剂组的主要终点事件( 全因死亡、心血管死亡、心肌梗死和脑卒中) 增加( ＲD 0. 02，95%CI 0. 01 ～ 0. 03) ，次级终点事件( 再住院和再次血管重建) 也增加( ＲD 0. 02，95%CI 0. 01 ～ 0. 04) ，复合终点事件明显增加( ＲD 0. 05，95% CI 0. 03 ～ 0. 06) ，但针对其中2 项ＲCT 研究的亚组分析显示: PPI 组与安慰剂组的主要终点事件无明显差异( 7% vs 8. 5%，ＲD 0. 0，95%CI － 0. 01 ～ 0. 01) ，次级终点事件及复合终点事件也无差异( ＲD 0. 0，95% CI － 0. 01 ～ 0. 01) 。原因可能是由于回顾性研究中应用PPI 的患者多为年龄较大，并伴有糖尿病、肾病、胃肠道疾病等慢性疾病的人群，导致潜在的混淆偏倚。而ＲCT 研究中PPI 组与对照组患者的基线水平基本一致，联合应用氯吡格雷与PPI 并未显示增加心血管不良事件的发生率。 Kwok 等［15］对23 项研究共222 311 例患者进行的荟萃分析也发现: 即使在未服用氯吡格雷的患者中，PPI 组相比于对照组的心血管风险也明显升高( OＲ1. 28， 95% CI 1. 14 ～ 1. 44) ，亚组分析显示，不同PPI与氯吡格雷合用对心血管不良事件的风险均明显增加，分别为奥美拉唑( OＲ 1. 24，95% CI 1. 07 ～ 1. 43，I2 = 74%) ，埃索美拉唑( OＲ 1. 32，95% CI 1. 09 ～1. 60，I2 = 76%) ，兰索拉唑( OＲ 1. 39，95% CI 1. 27 ～1. 57，I2 = 26%) ，泮托拉唑( OＲ 1. 41， 95% CI 1. 21 ～1. 64，I2 = 75%) ，雷贝拉唑( OＲ 1. 38，95% CI 0. 78 ～2. 45，I2 = 76%) ，泮托拉唑相比于其他PPI 并未显示明显优越性。这也进一步说明，PPI 组心血管风险增高并非由于PPI 与氯吡格雷相互作用所致，原因可能包括: ( 1) 合并消化道疾病需要应用PPI 治疗的患者临床病情较重，故预后较差; ( 2) PPI 自身通过某种未知机制增加心血管不良事件风险; ( 3) PPI 抑制胃酸分泌，减少阿司匹林吸收，从而减弱抗血小板效应，增加心血管不良事件发生率［16］。 3 遗传因素对药物间相互作用的影响 CYP2C19 酶在氯吡格雷的活化过程中起主导作用，CYP2C19 基因的多态性影响氯吡格雷的生物活性。主要可分为两大表型，强代谢型和弱代谢型，氯吡格雷强代谢型的突变位点主要是CYP2C19＊17，氯吡格雷弱代谢型的突变位点90% 是CYP2C19＊2，其他还包括CYP2C19＊3、＊4 等。CYP2C19 基因型突变率存在种族差异性，CYP2C19＊2 在高加索人中的携带率为5% ～ 15%，而在亚洲人中达25% ～ 35%。CYP2C19＊3 在亚洲人中的携带率( 5% ～ 10%) 明显高于高加索人( ＜ 1%) ，而CYP2C19＊17 在亚洲人群中的携带率( 4%) 明显低于高加索人( 18%) ［17-19］。因此亚洲人群出现氯吡格雷弱代谢者的比例更高。Sibbing 等［20］对2 485 例PCI 术后患者进行CYP2C19基因检测，发现CYP2C19＊2 基因型携带者相比未携带者在PCI 术后30 d 发生支架内血栓的发生率明显增高( 1. 5% vs 0. 4%，P = 0. 006) ，并且CYP2C19＊2基因纯合子发生率更高( 2. 1%，P= 0. 002) 。针对氯吡格雷弱代谢者联合应用PPI 是否增加支架内血栓形成的风险，Depta 等［21］比较了不同CYP2C19基因型患者联合应用氯吡格雷和PPI 后的临床转归差异，发现CYP2C19＊17 携带者应用PPI 组相比于未应用PPI 组，心血管病再住院率明显升高( HＲ 2. 05， 95% CI1. 26 ～ 3. 33，P = 0. 003) ，而CYP2C19＊2 携带者应用PPI 组相比于未应用PPI 组心血管病再住院率仅有升高趋势( HＲ 1. 69，95% CI 0. 95 ～ 2. 99，P = 0. 07) 。这可能与CYP2C19＊2 基因携带者本身CYP2C19 酶活性较低，合用PPI 无法造成CYP2C19 酶活性进一步下降有关，而CYP2C19＊17 基因携带者本身CYP2C19 酶活性较高，容易受到PPI 的竞争性抑制，从而导致血小板活性抑制减少而增加心血管事件的发生。Hokimoto等［22］在对雷贝拉唑与氯吡格雷相互作用的研究中发现，携带一个CYP2C19 弱代谢型基因的患者联合应用雷贝拉唑组相比安慰剂组的血小板活性甚至有增高趋势［( 4 584 ± 1 008) vs ( 4 027 ± 1 392) AU•min，P= 0. 07］。这是否提示在弱代谢型基因携带率更多的亚洲人群，合用PPI 对氯吡格雷的抗血小板效应的影响更小? Huang 等［23］对32 项研究共159 998 例患者进行了荟萃分析，其中有6 项研究为亚洲人群数据，发现PPI 与氯吡格雷合用组相比于未合用组发生主要不良心血管事件的风险明显升高( HＲ 1. 40，95% CI1. 19 ～ 1. 64) ，并且以急性冠状动脉综合征的增加最有统计意义( HＲ 1. 42，95% CI 1. 14 ～ 1. 77) ，而在全因死亡率、心血管病死率、支架内血栓形成方面无明显差异。该研究对不同PPI 的亚组分析发现，只有泮托拉唑组明显增加主要不良心血管事件风险( HＲ1. 52，95% CI 1. 18 ～ 1. 94) ，其他PPI 组均无显著性差异。Zou 等［24］对6 188例PCI 术后的中国人群进行了的回顾性队列研究，结果显示: DAPT 联合PPI 组全因死亡率较对照组明显升高( 13. 9% vs 10. 6%，调整HＲ 1. 33，95%CI 1. 12 ～ 1. 57，P = 0. 007) ，支架内血栓形成的风险也明显升高( 1% vs 0. 4%，调整HＲ2. 66，95%CI 1. 16 ～ 5. 87，P = 0. 012) ，而心肌梗死、心血管死亡方面则无统计学差异。 4 其他新型P2Y12受体拮抗剂与PPI 的相互作用 普拉格雷也是一种药物前体，需要经由CYP450同工酶系统转化成为活性代谢产物，相比于等剂量的氯吡格雷，普拉格雷抗血小板的作用更强更持久。PＲINCIPLE-TIMI 44 研究［13］中入选103 例PCI 患者，口服60 mg 负荷剂量的普拉格雷后进行血小板聚集抑制率测定，发现PPI 组相比于对照组有轻度下降( 69. 6% vs 76. 7%，P = 0. 054) ，但是TＲITON-TIMI38 研究对6 813 例联合应用普拉格雷及阿司匹林的患者进行了15 个月的随访，发现普拉格雷联用PPI 的患者与未联用PPI 的患者相比，主要终点事件无差异( HＲ 1. 00，95%CI 0. 84 ～ 1. 20) 。替格瑞洛是血小板P2Y12受体的直接抑制剂，并不需要生物转化［25］，因此与PPI 的代谢并无竞争性抑制关系。PLATO PLATELET 研究［26］显示，替格瑞洛与PPI 联用组与单用替格瑞洛组之间的血小板活性类似。Goodman 等［27］的研究入选了18 624 例急性冠状动脉综合征患者，9 291 例患者应用氯吡格雷抗血小板治疗，9333 例患者应用替格瑞洛抗血小板治疗，研究发现: 氯吡格雷联用PPI 组相比未联用组主要终点事件( 心血管死亡、心肌梗死、脑卒中) 发生率明显升高( 13. 0% vs 10. 9%，HＲ 1. 20，95% CI 1. 04 ～1. 38) ，替格瑞洛联用PPI 组相比未联用组主要终点事件发生率也明显升高( 11. 0% vs 9. 2%，HＲ 1. 24，95% CI 1. 07 ～ 1. 45) 。但PPI 与替格瑞洛并无竞争性抑制作用，因此，研究者认为，PPI 可能是患者心血管风险增高的标志物，而非直接原因。造成这种偏倚的原因包括: ( 1) 研究者对各组患者临床基线水平的分析发现，联用PPI 组患者年龄更大、临床合并症更多、心血管风险评分更高，故预后更差; ( 2) PPI 可能与阿司匹林相互作用，减弱抗血小板效应，增加心血管事件; ( 3) 有胃肠道症状接受PPI 治疗的患者对抗血小板治疗的依从性差，导致心血管事件风险增加。 5 联合应用PPI 与DAPT 的建议 对于急性冠状动脉综合征及PCI 术后采用DAPT患者的治疗目标不仅包括减少主要不良心血管事件的发生，也包括减少治疗相关的胃肠道并发症。2013年欧洲心脏病学会关于PPI 与抗栓治疗的专家共识认为目前尚无一致证据表明PPI 联合DAPT 会增加心血管不良事件发生率，建议可用CＲUSADE 评分来预测非ST 段抬高型心肌梗死患者的出血风险［16］。2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏病学会发布的急性ST 段抬高型心肌梗死指南也提出，由于对消化道出血的顾虑远高于对药物相互作用的担忧，从临床净效益出发，可考虑联用氯吡格雷与PPI ［28］。药代动力学实验显示，大部分PPI 的半衰期在30 min ～ 2 h，而氯吡格雷的半衰期为4 ～ 6 h。Gurbel 等［29］的研究显示，错时服用奥美拉唑与氯吡格雷( 相隔10 h) 抗血小板聚集率相比同时服用更高( P = 0. 004) 。因此，对于低出血风险的患者，无需使用PPI。对于高出血风险、低血栓形成风险的患者，可应用PPI 联合氯吡格雷减少胃肠道出血风险。对于高出血风险、高血栓形成风险的患者，包括有CYP2C19 弱代谢型、血小板高聚集率、支架置入术中有操作损伤或有支架内血栓史的患者，可将PPI 与氯吡格雷错峰服用，并尽可能选用奥美拉唑以外的PPI，或者换用其他P2Y12受体拮抗剂比如替格瑞洛。 6 结语 综上所述，基础研究提示PPI 可能减少氯吡格雷的抗血小板效应，但目前临床研究尚无充分证据显示PPI 与氯吡格雷合用增加心血管不良事件风险，因此可在充分评估患者的出血风险及血栓形成风险后进行个体化治疗。新型P2Y12受体拮抗剂的面世及临床应用，也为该问题的解决提供了新思路，但仍需要大样本、高质量的随机对照试验来进一步证实。 ［参考文献］ ［1］ Abraham NS，Hlatky MA，Antman EM，et al. 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Am Heart J， 2013， 165( 2) : 176-182. •药物警戒• 日本警示孟鲁司特钠的血小板减少症风险 2015年2月17日，日本厚生省通报在接受孟鲁司特钠（商品名：顺尔宁）治疗的日本患者中收到了血小板减少症的病例。孟鲁司特钠适用于治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎。基于目前可获得的证据和专家的建议，日本厚生省建议应在“不良反应”的 “临床显著性不良反应”小节中添加以下内容：血小板减少症：可发生血小板减少症（初始体征和症状为出血倾向，包括紫癜、鼻衄和牙龈出血）。如果出现了上述症状，应停药并采取适当的治疗措施。 （《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》） 英国警示噻托溴铵吸入剂的心血管风险 2015年2月1日，英国医疗产品管理局（MHRA）警告医疗卫生专业人士，在给伴有某些心脏病的患者处方噻托溴铵吸入剂时应考虑心血管副作用的风险，在噻托溴铵临床试验中排除了这类患者。噻托溴铵是一种支气管扩张维持治疗药，用于缓解慢性阻塞性肺病（COPD）的症状。 在使用噻托溴铵吸入剂治疗COPD时，医疗卫生专业人员应：对伴有可能受噻托溴铵的抗胆碱能作用影响的疾病患者，应考虑心血管副作用的风险，这些疾病包括： ※ 最近6个月内心肌梗死 ※ 不稳定性或危及生命的心律失常 ※ 过去1年内需要干预治疗或转换药物治疗的心律失常 ※过去1年内由于心力衰竭（NYHA （纽约心脏协会）III或IV级）而住院。 医护人员应告知这些患者要关注开始噻托溴铵治疗后心脏症状的任何恶化，在包括TIOSPIR®在内的噻托溴铵临床试验中排除了伴有这些疾病的 患者对所有已在使用噻托溴铵的患者治疗进行评估，确保本品仍适合这些患者；定期评估心血管事件高危患者的治疗。另外，要提醒患者避免使用超过推荐的每日一次剂量。 考虑到TIOSPIR®和其他临床试验的结果，MHRA在噻托溴铵产品特征概要中增加了在上述患者中慎用噻托溴铵的警告。 （《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》） 美国更新氯氮平风险管理计划 美国食品药品管理局（FDA）2015年9月15日发布信息，称正在对精神分裂症治疗药物氯氮平的监测、处方、调剂和获得要求进行修订，以解决严重血液异常——重度中性粒细胞减少症的安全性问题，并增强当前认知。重度中性粒细胞减少症表现为抗感染的中性粒细胞、白细胞显著减少，危险性极高，可危及生命。 对标准抗精神病药物治疗无充分反应的患者，使用氯氮平治疗可改善其精神分裂症状。精神分裂症的症状包括幻听、幻视及多疑和沉默寡言。对于精神分裂症或分裂情感性障碍患者，氯氮平还可有效降低患者反复自杀行为的风险。2014年，美国估计有大约9万例患者在门诊零售药房接受氯氮平处方。 对于氯氮平治疗患者的要求进行了两部分修订。首先，进一步明确了氯氮平的处方信息，说明了如何对患者中性粒细胞减少症进行监测和管理氯氮平的治疗。其次，批准了一项全新的风险评估和最小化计划（REMS），称为氯氮平REMS项目。修订的处方信息和氯氮平REMS项目将改善对重度中性粒细胞减少症患者的监测和管理，减轻氯氮平药物单独注册登记产生的负担，并减少可能的混淆。目前已将监测、处方、调剂和获得所有氯氮平类药物的要求并入氯氮平的REMS项目。 氯氮平REMS项目取代了当前6个氯氮平注册登记系统，这些系统由不同的氯氮平生产商维护。REMS要求处方医生、药房和患者注册进入一个集中的项目，当前接受氯氮平治疗的患者也将自动转入氯氮平REMS项目。自2015年10月12日起，处方医生和药房将被要求依照特定的过渡方案在氯氮平REMS项目中进行认证。 FDA对氯氮平引起的中性粒细胞减少症的监测建议也进行了修订。修订的氯氮平处方信息和氯氮平REMS项目要求，将仅使用绝对中性粒细胞计数（ANC）而非白细胞计数监测中性粒细胞减少症，并且修订了ANC标准，使患者可在较低的ANC水平下仍可以使用氯氮平，这一变更将使更多患者继续接受氯氮平的治疗。此外，之前不适于接受氯氮平治疗的良性族裔性中性粒细胞减少症（BEN）患者现在也可接受此药物治疗。 修订的处方信息将有利于提高处方医生制定个体化治疗方案的灵活性，如处方医生确定精神疾病的风险高于复发性重度中性粒细胞减少症的风险，则可选择氯氮平治疗，尤其是对于将氯氮平作为抗精神病治疗最终选择的患者。（美国FDA网站） 英国警示质子泵抑制剂的亚急性皮肤型红斑狼疮风险 英国药品和医疗产品管理局（MHRA）2015年9月发布新的一期药品安全性更新月报，介绍了质子泵抑制剂（PPI）和亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）病例发生的相关性。 PPI可减少胃酸分泌，是广泛用于治疗胃酸相关疾病的药物，包括：反流性食道炎、胃十二指肠溃疡和Zollinger-Ellison综合征。英国市场上销售的PPI包括：埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。 SCLE是一种发生于日光暴露区域的无瘢痕形成的皮肤病。SCLE的特征为多环形红斑鳞片状斑块或融合的银屑病样斑丘疹病变，有时伴有关节痛。可使用皮肤试验（如直接免疫荧光）和血清学试验（包括出现抗Ro抗体或Sj？gren 综合征相关抗原A[SSA]）来诊断SCLE。药物诱导的SCLE可发生于药物暴露后数周、数月，甚至数年。 相关性证据 PPI的应用非常广泛，报告的SCLE病例则相对罕见。尽管如此，临床文献和报告至药品监管部门的病例（包括黄卡计划）的证据仍支持PPI与SCLE之间存在因果关联性。目前正在更新产品信息，以纳入此新的信息。 来自瑞典的一个链接患者注册与处方药物注册系统的病例对照研究认为，接受PPI治疗的患者发生SCLE的风险为普通人群的3倍（OR值为2.9[95% CI: 2.0–4.0]）1。 丹麦一家大学教学医院中的一个皮肤病科室19年间的患者病历审查中发现了19例与PPI相关的SCLE病例。其中，3例病例被明确归类为PPI所致，14例病例归类为很可能为PPI所致2。 临床文献中还报道了另外17例PPI使用后的SCLE病例3-8。 截至目前，文献审查的病例和PPI上市许可证持有者向药品监管部门提交的病例报告中，共发现了36例去激发阳性和4例再激发阳性的病例报告。 参考文献： 1． Gr？nhagen CM and others. Subacute cutaneous lupus erythematosus and its association with drugs: a population-based matched case-control study of 234 patients in Sweden. Br J Dermatol. 2012; 167: 296–305. 2． Sandholdt LH and others. Proton pump inhibitor-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol 2014; 170: 342–51. 3． Almebayadh M and others. Subacute cutaneous lupus erythematosus induced and exacerbated by proton pump inhibitors. Dermatology 2013; 226: 119–23. 4． Reich A, Maj J. Subacute cutaneous lupus erythematosus due to proton pump inhibitor intake: case report and literature review. Arch Med Sci 2012; 8: 743–47. 5．McCourt C and others. Anti-Ro and anti-La antibody positive subacute cutaneous lupus erythematosus (SCLE) induced by lansoprazole. Eur J Dermatol 2010; 20: 860–61. 6．Panting KJ et al. Lansoprazole-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Clin Exp Dermatol 2009; 34: 733–34. 7．Dam C, Bygum A. Subacute cutaneous lupus erythematosus induced or exacerbated by proton pump inhibitors. Acta Derm Venereol 2008; 88: 87–89. 8．Bracke A and others. Lansoprazole-induced subacute cutaneous lupus erythematosus: two cases. Acta Derm Venereol 2005; 85: 353–54. （英国MHRA网站） •不良反应• 药品不良反应信息通报（第68期） 关注非典型抗精神病药的严重不良反应 编者按： 药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。 本期通报为“关注非典型抗精神病药的严重不良反应”。非典型抗精神病药的不良反应主要表现为中枢神经系统反应，此外还有一些严重不良反应，如粒细胞缺乏症、糖脂代谢异常。为使广大医务人员、药品生产企业和公众了解该类药品的安全性问题，指导临床合理用药，降低用药风险，本期对非典型抗精神病药引起的严重不良反应进行通报。 关注非典型抗精神病药的严重不良反应 典型抗精神病药主要用于急、慢性精神分裂症及其他各种精神病性状态的阳性症状和阴性症状的治疗。与传统抗精神病药相比，非典型抗精神病药具有更强的抗精神病作用和更少的锥体外系反应，因此更广泛应用于临床。目前我国上市的非典型抗精神病药包括：氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、哌罗匹隆、帕利哌酮、氨磺必利等。 非典型抗精神病药的不良反应主要表现为中枢神经系统反应，如头晕、嗜睡、失眠、癫痫、锥体外系反应、激越、狂躁、谵妄等。此外还有一些严重不良反应，如粒细胞缺乏症、糖脂代谢异常。为充分了解此类药品的安全性，指导临床合理用药，降低用药风险，特发布本期药品不良反应信息通报。 一、白细胞减少/粒细胞缺乏症 白细胞是机体防御系统的一个重要组成部分，通过吞噬和产生抗体等方式来抵御和消灭入侵的病原微生物。当白细胞数量低于4×109/L时被称为白细胞减少，机体的免疫能力会下降。白细胞中的中性粒细胞占50%-70%，当中性粒细胞绝对值降至0.5×109/升以下，被称为粒细胞缺乏症，会导致严重感染甚至危及生命。 氯氮平是第一个上市的非典型抗精神病药，因其存在粒细胞缺乏症的严重不良反应，国内外对该药的使用进行了限制，如要求治疗前6个月内每1-2周检查白细胞计数及分类，之后定期检查。已上市的同类药品中，如利培酮、喹硫平、奥氮平等也发现了此严重风险。相关报道还显示，此类药品引起白细胞减少/粒细胞缺乏症不良反应时，细胞计数下降较快，未及时治疗会造成严重后果。 国内文献中关于非典型抗精神病药致白细胞减少/粒细胞缺乏症的报道较多，但不同药品其风险程度不一致。在国家药品不良反应报告数据库中，自2004年1月1日至2015年6月30日，非典型抗精神病药引起的白细胞减少/粒细胞缺乏症的报告数量为4400余例次，占总体报告数量的5.9%，其中以氯氮平、利培酮、喹硫平相对突出，其他非典型抗精神病药也均收到相关病例报告。 典型病例：患者女，41岁，因“精神分裂症”入院。入院时WBC 6.8×109/L，给予氯氮平片、舒必利片治疗，每周监测WBC计数。用药40天起患者咽部不适，查血WBC 2.6×109/L，停用氯氮平片后给予鲨肝醇、输液抗炎，2天后复查WBC降至0.4×109/L，10天后因败血症死亡。 鉴于非典型抗精神病药潜在的致白细胞减少/粒细胞缺乏症风险，故提醒临床医师仔细询问患者的既往病史，有骨髓抑制或白细胞减少者禁用或慎用此类药品。应严格按照说明书的要求，在用药前、治疗中及停药后监测患者血白细胞及中性粒细胞计数，确保用药安全。提醒患者密切关注相关症状，如果出现发烧、虚弱、嗜睡、咽喉痛等，应及时就诊。 二、糖脂代谢异常 非典型抗精神病药可致患者血脂升高、体重增加、血糖升高或者糖尿病风险。血脂升高是心脑血管疾病的元凶，血糖升高则可致酮症酸中毒、高渗性昏迷甚至死亡。 国内文献关于非典型抗精神病药对患者血糖、血脂、体重的影响的报道较多，相关性明确。在国家药品不良反应监测数据库中，自2004年1月1日至2015年6月30日，非典型抗精神病药致糖脂代谢异常的报告数量共计2529例次，占总体报告数量的3.5%，其中血脂升高462例次，血糖升高534例次，体重增加1533例次。 典型病例1：患者女，25岁，因“精神分裂症”入院，既往无糖尿病史。给予富马酸喹硫平片口服，0.3g/次，2次/日，用药4天后，患者尿糖+1，血糖12.1mol/L，继续服药，2天后复查血糖仍高，给予糖尿病饮食，富马酸喹硫平片减量，并给予二甲双胍片、格列吡嗪片口服对症治疗，血糖逐渐平稳。 典型病例2：患者男，52岁，因“精神分裂症”入院。入院时查空腹血糖4.71mmol/L，甘油三酯0.93mmol/L，给予口服利培酮口腔崩解片，剂量逐渐加至4mg／bid，治疗4个月20天后复查空腹血糖为12.16mmol/L，甘油三酯1.74mmol/L，考虑为利培酮副作用，停用利培酮口腔崩解片，改用阿立哌唑口腔崩解片15mg/bid，并给予二甲双胍、格列齐特降糖治疗，血糖、血脂逐渐恢复。 鉴于非典型抗精神病药致糖脂代谢异常风险，提醒临床医生在处方此类药品时，应了解患者糖尿病、高血脂病史，掌握患者高血糖、高血脂的风险因素，必要时监测患者血糖、血脂及体重指标，如出现相关异常，及时采取措施，确保用药安全。提醒患者密切关注自身体重及高血糖症状（如烦渴、多尿、多食、乏力等），如有不适，及时就诊。 三、伴有老年痴呆症的精神行为患者死亡率增高风险 美国和欧盟对临床试验的回顾性分析表明，伴有老年痴呆症状的精神病患者使用抗精神病药物可导致死亡风险升高。对患有痴呆相关精神病老年患者的17项安慰剂对照临床研究（平均治疗时间10周）分析发现，药物治疗组患者死亡的风险是安慰剂对照组的1.6-1.7倍。目前研究尚无法确定此风险增加的原因，但是大多数死亡均源于心血管疾病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。 检索国内文献，有关老年痴呆症患者使用非典型抗精神病药导致死亡率增高的研究和病例报道较少，风险认知度较低。在国家药品不良反应报告数据库中，已收到老年痴呆症患者使用奥氮平片、富马酸奎硫平片引起死亡的报告。 目前美国、加拿大等国家有关非典型抗精神病药的说明书已经增加了非典型抗精神病药可引起伴有老年痴呆症的精神行为患者死亡率增高的警示，国内部分企业的说明书也增加了此项警示。 在我国，非典型抗精神病药未被批准用于治疗痴呆相关的精神病。提醒临床医师严格掌握适应症，避免临床不合理使用。 四、建议 1.对于非典型抗精神病药存在的严重不良反应及其风险因素，医护人员应充分认识并予以关注。医生在处方药品时，应仔细询问患者的既往病史，使用期间应加强用药监护，进行必要的监测。应与患者及其家属或监护人员充分沟通药品存在的风险，指导患者正确、合理用药。 2、患者应遵循处方医生的建议，按照要求使用非典型抗精神病药。应详细阅读药品说明书，了解药品的不良反应及预防措施。对于医生提出的定期监测血糖、血脂、血细胞计数等要求应充分理解并积极配合，服药后出现不适症状应及时就诊。 3、药品生产企业对于非典型抗精神病药潜在的严重风险应予以高度重视，采取积极、有效的风险控制措施，保障患者的用药安全。应加强药品不良反应监测及分析评价工作，对于说明书中风险提示不足的，应及时修订和完善，并应采取有效途径，加大与医务人员和患者的沟通与交流，及时传递最新药品安全信息。 |
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