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| 泌尿系感染的药物治疗策略 首都医科大学宣武医院 王晶 一、尿路感染的概念 尿路感染（ urinary tract infection ， UTI ），简称尿感，指各种病原微生物在尿路中生长、繁殖而引起的尿路感染性疾病。 多见于育龄期妇女、老年人、免疫力低下及尿路畸形者。其特点为尿路刺激症状、脓尿、血尿。 二、 泌尿系感染的 流行病学特点 （一）尿路感染女性发病率明显高于男性，发病比率约为8：1。 （二）多数妇女一生中会发生2次或多次的泌尿系感染。美国约有4-6百万年轻女性膀胱炎患者，其中20-40岁的患者比例为25%-30%。60岁以上的女性患者比例为10%-12%，且多数患者为无症状性细菌尿。 （三）成年男性极少患病，存在易感因素除外。 （四）老年男性尿路感染发生率约为7%，前列腺肥大为主要致病因素。 三、泌尿系感染分类 （一）按感染部位分类： 1.上尿路感染：包括输尿管炎、肾盂肾炎、肾脓肿。 2.下尿路感染：包括尿道炎、膀胱炎、前列腺炎。 （二）按病程分类： 1.急性尿路感染。 2.慢性尿路感染。 （三）按发作形式分类： 1.初发性尿路感染。 2.反复发作性尿路感染：反复发作性尿路感染表现为每年尿路感染发作次数大于或等于3次。反复发作性尿路感染可分为以下两种： （1）复发：病原菌与前次感染相同，多发生于前次感染停药后6周之内。 （2）再感染：病原菌与前次感染不同，多发生于前次感染停药后6周后。 （四）按功能或结构异常分类 1.复杂性泌尿系感染：泌尿系感染同时伴有泌尿系功能或结构异常，如尿路梗阻、尿路结石、泌尿系畸形、膀胱输尿管返流等。 2.非复杂性泌尿系感染：不存在泌尿系统结构和功能异常的泌尿系感染。 （五）无症状性菌尿 无症状性菌尿：尿细菌培养为阳性，患者无泌尿系感染临床表现。 四、泌尿系感染发病机制 （一）感染途径 感染途径主要有四种，最常见为上行感染和血行感染。 1.上行感染 致病菌经尿道进入膀胱，还可沿输尿管腔内播散至进肾盂。约95%泌尿系感染为上行感染所致。性生活、尿道梗阻、医源性操作、生殖器感染等均可导致上行泌尿系感染。 2.血行感染 致病菌通过血行播散至肾脏、尿路及其相邻部位导致感染。血行感染所引起的泌尿系感染发生率为30%，常见于患有慢性疾病或免疫抑制疾病的病人。引起血行感染的病原菌主要为金葡菌、沙门氏菌属、假单胞菌属和念珠菌属等。 3.直接感染 泌尿系临近器官感染直接蔓延所致。 4.淋巴系统感染 致病菌从盆腔、下腹部器官感染病灶经淋巴管感染泌尿系统。此类感染较罕见。 （二）机体防御 泌尿系感染的发生与致病菌的数量、毒力以及机体的防御功能有关。若致病菌的数量及毒力远远超出机体的防御功能，即可导致泌尿系感染。而人体中则包含以下诸多防御机制： 1. 排尿的冲刷作用。 2. 尿道和膀胱黏膜的抗菌能力。 3. 尿液中高浓度尿素、高渗透压和低 pH 值。 4. 前列腺分泌物中含有的抗菌成分。 5. 白细胞清除细菌的作用。 6. 输尿管膀胱连接处的活瓣防止尿液、细菌进入输尿管的功能。 （三）易感因素 由于泌尿、生殖系统在解剖、生理方面的特点，使致病菌在正常情况下不易停留、繁殖，故不易引起感染。但是，一旦泌尿、生殖系统发生病理改变，感染防御功能被破坏，致病菌乘虚而入，从而诱发感染。诱发感染的因素主要有以下五方面： 1. 尿路梗阻：结石、前列腺增生、狭窄、肿瘤、神经源性膀胱等。 2. 结构畸形、功能异常：多囊肾、海绵肾、马蹄肾、输尿管畸形、膀胱输尿管反流。 3. 医源性因素：留置导尿、膀胱镜和输尿管镜检、逆行性尿路造影等。 4. 机体免疫力低下：糖尿病、高血压、慢性肾病等。 5. 女性尿道解剖生理特点：尿道短、直、宽；周围环境差、孕期排尿不畅。 （四）病原微生物 在尿路感染的发病机制研究中，细菌的毒力也有重要作用。尿路感染 致病微生物主要为革兰氏阴性杆菌，有以下特点： 1.单纯性膀胱炎、肾盂肾炎致病微生物中大肠埃希菌所占比例为80%-90%，其次为变形杆菌、克雷伯杆菌。腐生葡萄球菌约占5%-10%。 2.复杂性泌尿系感染致病菌多为耐药大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、肠球菌。 3.院内感染致病菌中，70%为革兰氏阴性杆菌，包括大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌等。院内感染致病菌中，革兰氏阳性杆菌约占20%，如葡萄球菌、肠球菌等。近年来，泌尿系真菌感染发生率有所增加。 4.变形杆菌感染常见于尿路结石患者，铜绿假单胞菌感染常见于泌尿系器械检查后。金葡菌感染多见于血源性泌尿系感染。 5.病毒也可引起泌尿系感染。腺病毒可导致急性出血性膀胱炎（多见于儿童、年轻人），严重时可引发急性出血性膀胱炎流行。 6.结核分枝杆菌、衣原体、真菌也可导致泌尿系感染。 7.泌尿系感染约90%为单一细菌感染，且绝大多数为革兰氏阴性杆菌感染。约90%的门诊患者及50%的住院患者为大肠杆菌感染，且大肠杆菌感染多见于无症状菌尿、单纯性泌尿系感染及初发泌尿系感染患者。 8.克雷伯杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌属多见于复杂性或复发性泌尿系感染患者。 9.葡萄球菌、粪肠球菌感染约占泌尿系感染的10%-15%。 10.真菌性泌尿系感染以白色念珠菌为多见，多见于糖尿病、长期留置尿管、免疫抑制疾病或长期使用广谱抗生素的患者。 11.腺病毒泌尿系感染多见于儿童，支原体、衣原体导致的泌尿系感染可引起尿道综合征，即虽有尿路刺激症状，但尿培养为阴性。 五、尿路感染的定位诊断 尿路感染的定位诊断根据临床表现和实验室检查，初步判断感染部位，进而区分上尿路感染及下尿路感染，以便进行针对性治疗，意义重大。 （一）临床表现： 1.上尿路感染主要临床表现为：发热、寒战、甚至出现脓毒血症，伴有明显的腰痛，输尿管点和（或）脊肋点有明显压痛，肾区叩击痛等。 2.下尿路感染主要临床表现为：膀胱刺激征，即：尿频、尿急、尿痛、一般少有发热、腰痛。 （二）实验室检查 1.膀胱冲洗后尿培养阳性，可诊断泌尿系感染 2.尿沉渣镜检有白细胞管型，并排除间质性肾炎、狼疮性肾炎等疾病，可诊断泌尿系感染。 3.尿中NAG升高， β2-MG 升高，尿渗透压降低，提示泌尿系感染。 六、泌尿系感染常见疾病 （一）急性膀胱炎 1.特点 急性膀胱炎约占尿路感染疾病的60%以上，分为初发急性膀胱炎和复发膀胱炎。主要临床表现以尿路刺激症状为主，无全身症状或仅有较轻全身症状。部分病人可出现下腹疼痛、排尿困难，脓尿。约30%患者出现肉眼血尿。实验室检查中白细胞增高或正常。尿培养阳性，多为大肠埃希杆菌感染。频发或者复发膀胱炎常伴有泌尿系结构或功能异常，如合并尿路结石导致排尿困难及尿路梗阻等，此类情况多为耐药菌感染。 2.治疗 单剂量顿服：磺胺类、喹诺酮类，半合成青霉素或头孢菌素等一次性顿服。如复方新诺明2g，甲氧苄啶0.4g，氧氟沙星0.4g或阿莫西林3g，碳酸氢钠1.0，一次顿服。3天短程治疗法：磺胺类、喹诺酮类、半合成青霉素或头孢菌素等抗生素任选一种，连服3天。约90%患者可治愈。目前推荐3天短程疗法，其优点为耐药性无增高，可减少复发，增加治愈率。此方法仅推荐用于单纯性急性膀胱炎或初发急性膀胱炎治疗，对于频发或复发膀胱炎治疗，应等同于慢性肾盂肾炎。 3.疗效评定 （1） 治愈：症状消失，尿菌阴性，疗程结束后 2 周、 6 周复查尿菌仍阴性。 （ 2 ） 治疗失败： 治疗后尿菌仍阳性，或治疗后尿菌阴性，但 2 周或 6 周复查尿菌转为阳性，且为同一种菌株。此情况需重新治疗。 （二） 急性肾盂肾炎 1.特点 （1）全身症状：表现为发热、寒战、头痛、全身酸痛、恶心呕吐等， 体温多在 38.0 ℃以上，多为弛张热，也可呈稽留热或间歇热。 （2）脓毒血症：严重者可以出现脓毒性休克或严重脓毒血症。 （3）泌尿系局部症状：尿频、尿急、尿痛、排尿困难、下腹疼痛、腰痛等。 （4）查体：体检时应评估生命体征、脏器功能及感染程度。可有一侧或是双侧肋脊角、输尿管点压痛，肾区叩击痛。 2.实验室检查 （1）出现白细胞尿、脓尿和血尿。尿白细胞数>5个/HP称为脓尿。尿沉渣每高倍视野红细胞数3-10，且呈均一性，称为镜下血尿。 （2）部分急性肾盂肾炎患者可出现尿白细胞管型，或肉眼血尿，极少出现蛋白尿。 （3）白细胞排泄率：准确留取3小时尿液，立即进行尿白细胞计数，换算成每小时尿白细胞计数，若每小时尿白细胞计数大于3×10 5 ，则提示泌尿系感染。 （4）血白细胞可增高， 中性粒细胞增多，细胞核左移。 3.细菌学检查 革兰氏染色细菌涂片检查 清洁中段尿沉渣，尿沉渣中≧ 1 个细菌 / 高倍视野（取 10 个视野的平均值），可确诊感染。 尿沉渣细菌涂片检测操作方便，检出率达80-90%，对于及时选择有效抗生素具有非常重要参考价值。 4.细菌培养 （1）可采用清洁中段尿、导尿或膀胱穿刺尿做细菌培养，以防止污染。以膀胱穿刺尿培养的结果最可靠，若定性培养有细菌生长，即为真性菌尿。 （2）中段尿定量培养细菌菌落数大于每毫升10 5 / ml ，称为真性菌尿，可确诊泌尿系感染。 （3） 尿细菌定量培养 10 4 ～ 10 5 /ml ，为可疑阳性，需复查。如小于 104/ml ，可能为污染。 假阳性主要见于：①中段尿收集不规范，标本被污染。②尿标本在室温下存放超过 1 小时才进行接种。③检验技术错误等。假阴性主要原因为：①近 7 天内使用过抗生素。②尿液在膀胱内停留时间不足 6 小时。③收集中段尿时，消毒药混人尿标本内。④饮水过多，尿液被稀释。⑤感染灶排菌呈间歇性 等。 5.辅助检查 B超、X线腹平片、静脉肾盂造影、排尿期膀胱输尿管反流造影、逆行性肾盂造影等手段亦可用于诊断急性肾盂肾炎、以上检查目的均为了解尿路情况，及时发现有无尿道结石、梗阻、反流、泌尿系统畸形等可导致尿路感染反复发作的因素存在。尿路感染的急性期可存在膀胱输尿管反流，因此不宜行静脉肾盂造影，可行B超检查。反复发作尿路感染或急性尿路感染治疗7-10天效果不佳的女性，应进行静脉肾盂造影检查。男性患者无论是否首发尿路感染，在排除前列腺炎及前列腺肥大之后，均应行尿路X线检查，以排除尿路解剖和功能异常。 6.治疗 首次肾盂肾炎感染，致病菌 80 ％为 大肠埃希菌。 留标本后应立即开始抗 G- 菌治疗。 1.轻症患者治疗 治疗原则以口服治疗为主，疗程为10-14天。可用 喹诺酮类（如氧氟沙星 0.2g ，每日 2 次；环丙沙星 0.25g ，每日 2 次） ; 半合成青霉素类（如阿莫西林 0.5g ，每日 3 次） ; 头孢菌素类（如头孢呋辛 0.25g ，每日 2 次）等。治疗 14 天后， 90 ％患者可治愈。若治疗后尿菌仍呈阳性，应参考药敏试验选用有效抗生素继续治疗 4 ～ 6 周。 2.肾盂肾炎合并脓毒症治疗 应住院给予静脉抗感染治疗。 可应用氨苄西林 1.0 ～ 2.0g ， Q4h ；头孢噻肟钠 2.0g ， Q8h ；头孢曲松钠 1.0 ～ 2.0g ， Q12h ；左氧氟沙星 0.2g ， Q12h 。必要可时联合用药，应慎用氨基糖苷类抗菌素。待症状好转，退热后应继续用药 3 天，改为口服药物持续 2 周。若 72 小时无好转，应按药敏试验结果调整抗生素种类，用药持续 2 周。合并脓毒性休克或严重脓毒症者应纠正休克，注意维护脏器功能。 3. 复杂肾盂肾炎治疗 （1）复杂肾盂肾炎通常为耐药菌感染。 肠杆菌科细菌 50-70% 产 ESBLs 酶，对二代、三代甚至四代头孢菌素耐药；对喹诺酮类抗菌素耐药。 治疗 复杂肾盂肾炎应首选 带有酶抑制剂的三代头孢菌素（头孢哌酮 / 舒巴坦）或碳青霉烯类抗菌素（泰能 , 美平）。 （ 2 ）呋喃妥因的 40 ％以原形从尿中排出，尿中药物浓度高，其对革兰阴性菌的敏感率为 88.4 ％，对产 ESBLs 菌的敏感率为 91.0 ％，可作为 抑菌剂 与 其他的抗生素联合使用治疗复杂肾盂肾炎。 （ 3 ）耐药的肠球菌导致的 复杂肾盂肾炎应 选万古霉素治疗。 （ 4 ）合并尿道梗阻的 肾盂肾炎 应考虑应用外科手段解除梗阻。 （三）慢性肾盂肾炎 1.特点 （ 1 ）临床表现复杂，全身及泌尿系表现均可不典型。 （ 2 ） 50% 患者有急性肾盂肾炎病史，后出现程度不同的低热、间歇性尿频、排尿不适、腰部酸痛及肾小管功能受损表现，如夜尿增多、低比重尿等。 （ 3 ）病情持续可发展为慢性肾衰竭。 （ 4 ）急性发作时患者症状明显，类似急性肾孟肾炎。 2.诊断 诊断慢性肾盂肾炎 除反复发作尿路感染病史之外，尚需结合下列影像学及肾脏功能检查。 （ 1 ）肾外形凹凸不平，且双肾大小不等。 （ 2 ）静脉肾盂造影可见肾盂肾盏变形、缩窄。 （ 3 ）持续性肾小管功能损害。 具备上述第（ 1 ）、（ 2 ）条中任意一项加第（ 3 ）条可诊断慢性肾盂肾炎。 七、泌尿系感染并发症 复杂肾盂肾炎未及时治疗、治疗不当或合并糖尿病等，可引发多种严重并发症。 （一）肾周围脓肿 多为严重肾盂肾炎直接扩展而致，常有糖尿病、尿路结石等易感因素。致病菌常为革兰氏阴性杆菌，以大肠埃希菌最常见。该病可导致原有症状加剧，并常出现明显单侧腰痛，且在向健侧弯腰时疼痛加剧。超声、腹部平片、 CT 等检查有助于诊断。治疗以加强抗感染治疗和（或）切开引流为主。 （二）肾乳头坏死 肾乳头及其邻近肾髓质缺血性坏死，常发生于伴有糖尿病或尿路梗阻的肾盂肾炎，为其严重并发症。主要表现为寒战、高热、剧烈腰痛或腹痛和血尿等，可同时伴发革兰阴性杆菌败血症和（或）急性肾衰竭。当有坏死组织脱落从尿中排出，阻塞输尿管时可发生肾绞痛。静脉肾盂造影（ IVP ）可见肾乳头区有特征性“环形征”。应积极治疗原发病，加强抗菌药物应用。 八、泌尿系感染鉴别诊断 泌尿系感染应注意与下列疾病相鉴别： （一）尿道综合征 尿道综合征 常见于女性，有尿路刺激症状，无真性细菌尿。由于逼尿肌与膀胱括约肌功能不协调、妇科或肛周疾病、神经焦虑、衣原体感染等造成。 （二）肾结核 肾结核为结核杆菌所导致感染，表现为明显的膀胱刺激征，常规抗革兰氏阴性菌治疗无效，尿沉渣、尿培养、抗酸染色可为阳性。静脉肾盂造影可发现肾实质虫蚀样缺损典型表现。部分患者伴有肾外结核，抗结核治疗有效。肾结核常与泌尿系感染并存。 （三）慢性肾小球肾炎 一般为双侧肾脏受累，肾小球的功能受损较肾小管功能受损严重，常有蛋白尿、血尿和水肿等病史。 （四）其他 慢性肾盂肾炎合并肾功能减退、高血压，应与其他可引起肾功能不全的疾病相鉴别。慢性肾盂肾炎 常有尿路刺激征表现，细菌学检查阳性，影像学检查可表现为双肾不对称性缩小，有助鉴别。 九、泌尿系感染治疗原则 （一） 休息，多饮水，勤排尿。 （二）碱化尿液：口服碳酸氢钠片 1g ，每日 3 次，以碱化尿液、缓解症状、抑制细菌生长、避免形成血凝块，对应用磺胺类抗生素者还可以增强药物的抗菌活性并避免尿路结晶形成。 （三）反复发作者应积极寻找病因，及时祛除诱发因素。 （四）抗感染治疗用药原则： 1. 选用致病菌敏感的抗生素。无病原学结果前，一般首选对革兰阴性杆菌有效的抗生素，尤其是首发尿感。治疗 3 天症状无改善，应按药敏结果调整用药。 2. 抗生素在尿和肾内的浓度要高。 3. 选用肾毒性小，副作用少的抗生素。 4. 单一药物治疗失败、严重感染、混合感染、耐药菌株出现时应联合药。 5. 对不同类型的尿路感染给予不同治疗时间。 （五）复发的治疗 治疗后症状消失，尿菌阴转后在 6 周内再出现菌尿，菌种与上次相同（菌种相同且为同一血清型），称为复发。复发且为肾盂肾炎者，特别是复杂性肾盂肾炎，在祛除诱发因素（如结石、梗阻、尿路异常等）的基础上，应按药敏选择强有力的杀菌性抗生素，疗程不少于 6 周。反复发作者，给予长程低剂量抑菌疗法。 （六）重新感染的治疗 治疗后症状消失，尿菌阴性，但在停药 6 周后再次出现真性细菌尿，菌株与上次不同，称为重新感染。多数病例有尿路感染症状，治疗方法与首次发作相同。对半年内发生 2 次以上者，可用长程低剂量抑菌治疗，即每晚临睡前排尿后服用小剂量抗生素 1 次，如复方磺胺甲嗯唑 1 ～ 2 片或呋喃妥因 5 0mg ～ 100mg 或氧氟沙星 200mg ，每 7 ～ 10 天更换药物一次，连用半年。 （七）无症状性菌尿 尿细菌培养呈阳性，一般菌落数大于10 4 -10 5 /ml，称为无症状性菌尿。此类患者一般无临床症状。 一般认为有下述情况者应予治疗： 1. 妊娠期无症状性菌尿。 2. 学龄前儿童。 3. 曾出现有症状感染者。 4. 肾移植、尿路梗阻及其他尿路有复杂情况者。 以上患者应根据药敏结果选择有效抗生素，主张 3 日短疗程用药，如治疗后复发，可选长程低剂量抑菌疗法。 （八） 妊娠期尿路感染的治疗 妊娠期尿路感染需要治疗，应遵循以下原则： 1. 宜选用毒性小的抗菌药物，如阿莫西林、呋喃妥因或头孢菌素类等。 2. 孕妇的急性膀胱炎治疗时间一般为 3 ～ 7 天。 3. 孕妇急性肾盂肾炎应静脉滴注抗生素治疗，可用半合成广谱青霉素或第三代头孢菌素，疗程为两周。 4. 反复发生尿感者，可用呋喃妥因行长程低剂量抑菌治疗。 十、总结 针对泌尿系感染的 流行病学、致病因素、临床表现及治疗原则总结如下： （一） UTI 为常见病、多发病。 （二）女性、有危险因素者多见。 （三）大多数致病菌为 G- 杆菌， 90% 左右为大肠埃希杆菌。 （四）典型的症状加尿常规、血常规、细菌学检查阳性可以确诊。 （五）应明确膀胱炎、肾盂肾炎类型。 （六）应明确是否复发及重新感染。 （七）治疗应选择敏感抗菌素、疗程应足够。 （八）积极祛除危险因素、治疗并发症。 |
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